معلومة

ما هي آلية متلازمة إطلاق السيتوكين في الخلايا التائية CAR؟

ما هي آلية متلازمة إطلاق السيتوكين في الخلايا التائية CAR؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ينتج عن إدارة الخلايا التائية CAR T في متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS). ولكن ما هي الآلية التي تحفز CRS في علاج CART؟ أيضًا ، ما هي العوامل المرتبطة بخطورة CRS؟ هيكل السيارة؟ أو ورم عبء؟


من المحتمل أن يكون CRS في علاج CAR T نتيجة فرط نشاط عدد كبير من الخلايا المناعية ، إما عن طريق التنشيط الخاص بالمستضد / التنشيط المشترك (الخلايا التائية) أو عن طريق التنشيط غير المحدد بسبب السيتوكينات المؤيدة للالتهابات المرتفعة بشكل ملحوظ. CRS هو التأثير الضار الأكثر انتشارًا بعد التسريب CAR T ، ولكن لا يحدث دائمًا. توفر هاتان المراجعتان الكثير من التفاصيل ، وتشيران إلى العديد من الدراسات الأولية ، لكنني سألخص بإيجاز أدناه:

1) http://www.nature.com/articles/mto201611

2) http://www.bloodjournal.org/content/124/2/188؟sso-checked=true

في المرضى الذين يعانون من CRS ، يتجلى سريريًا كلما حدث أقصى قدر من التنشيط للخلايا التائية المصبوبة. من المرجع 1 ،

"في إعداد التجارب المبكرة للخلايا التائية CAR التي تستخدم تركيبات" الجيل الأول "(بدون عناصر تشوير التكلفة) ، لوحظ عدم كفاية تكاثر الخلايا التائية / إنتاج السيتوكينات ونقص الاستجابة المضادة للأورام. يُترجم تصميم الجيل CAR (CD28 أو 41BB) إلى تنشيط / توسع الخلايا التائية المحسّن ، وإنتاج السيتوكين ، والاستجابات الدراماتيكية المضادة للأورام بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية.

لذا فإن تصميم الجيل الثاني من CAR يؤدي إلى استجابات أفضل لمضادات الأورام ، ولكن يمكن أن يتسبب أيضًا في اندفاع شديد من إطلاق السيتوكين الذي يطلق نوعًا من `` التفاعل المتسلسل '' حيث تبدأ العديد من الخلايا المناعية الأصلية أيضًا في إطلاق السيتوكينات بشكل كبير. يبدو أن أحد السيتوكينات المسببة للأمراض الرئيسية في هذه السلسلة هو IL6. من المرجع 2

"تشير الدلائل الناشئة إلى أن IL-6 وسيط مركزي للسمية في CRS ... [] ... IL-6R هو خلية مرتبطة بالخلايا الضامة ، والعدلات ، وخلايا الكبد ، وبعض الخلايا التائية ... [] ... مستويات عالية من IL-6 ، الموجودة في سياق CRS ، من المحتمل أن يبدأ سلسلة إشارات بوساطة IL-6 مسببة للالتهابات "

ومن المرجع 1 ،

"باعتباره بديلًا فعالًا لمستقبلات IL-6 (IL-6R) مع mAb المعتمد من إدارة الغذاء والدواء ، أظهر التوسيليزوماب انعكاسًا شبه فوري لـ CRS.3،35 ، يقوم الباحثون الآن بتحديد تأثير حصار IL-6R على تكاثر الخلايا التائية CAR ، والمثابرة ، والأهم من ذلك ، التأثير المضاد للأورام. على الرغم من هذا غير معروف ، فقد تم قبول استخدام حصار IL-6R عمومًا كعلاج أمامي لـ sCRS بعد ضخ الخلايا التائية CAR T.

أخيرًا ، يبدو أن عبء الورم مرتبط بشدة CRS ، ويفترض أن ذلك يرجع إلى ارتفاع حمل المستضد المتاح لتنشيط خلايا CAR T. من المرجع 1 و 2 على التوالي ،

"لقد ثبت أن درجة شدة CRS تمليها عبء المرض في وقت التسريب حيث يعاني المرضى الذين يعانون من عبء الورم العالي من SCRS.3 ، 31 ، 32"

"في التقارير الأخيرة عن CRS بعد العلاج بالخلايا التائية بالتبني للسرطان ، يظهر حدوث المتلازمة وشدتها أيضًا بشكل أكبر عندما يكون لدى المرضى أعباء ورم كبيرة ، ويفترض أن هذا يؤدي إلى مستويات أعلى من تنشيط الخلايا التائية . "

أتمنى أن يساعدك هذا. من الواضح أن هناك طريقًا طويلاً لنقطعه فيما يتعلق بالتنبؤ بهذه الأحداث السلبية وإدارتها.


يتم التوسط في متلازمة إطلاق السيتوكينات المستحثة بالخلايا التائية عن طريق الضامة وتخفف عن طريق حصار IL-1

يُعد العلاج بمستقبل المستضد الكيميري (CAR) الذي يستهدف CD19 علاجًا فعالًا للأورام الخبيثة المقاومة للخلايا B ، وخاصة سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) 1. على الرغم من أن غالبية المرضى سيحققون استجابة كاملة بعد ضخ واحد من الخلايا التائية المعدلة CAR المستهدفة CD19 (CD19 CAR T cells) 2،3،4 ، فإن التطبيق الواسع لهذا العلاج يعوقه متلازمة إطلاق السيتوكين الشديدة (CRS) ) ، والتي تتميز بالحمى وانخفاض ضغط الدم وقصور الجهاز التنفسي المرتبط بارتفاع السيتوكينات المصلية ، بما في ذلك الإنترلوكين 6 (IL-6) 2.5. يحدث CRS عادة في غضون أيام من ضخ الخلايا التائية في ذروة تمدد الخلايا التائية CAR. في ALL ، يكون أكثر شيوعًا وأكثر حدة في المرضى الذين يعانون من عبء الورم المرتفع 2،3،4. قد تستجيب CRS لحصار مستقبلات IL-6 ولكنها قد تتطلب مزيدًا من العلاج بجرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات للحد من الشدة المميتة المحتملة 2،3،4،5،6،7،8،9. تتطلب العلاجات العلاجية والوقائية المحسنة فهمًا أفضل لعلم وظائف الأعضاء في CRS ، والذي ظل بعيد المنال حتى الآن. هنا نُبلغ عن نموذج فأري لـ CRS يتطور في غضون 2-3 أيام من ضخ الخلايا التائية CAR T والتي يحتمل أن تكون قاتلة ومستجيبة لحصار مستقبلات IL-6. لقد أظهرنا أن شدته لا يتم توسطها بواسطة السيتوكينات المستمدة من الخلايا التائية CAR T ، ولكن عن طريق IL-6 و IL-1 وأكسيد النيتريك (NO) الذي تنتجه الضامة المتلقية ، والتي تمكن من التدخلات العلاجية الجديدة.


مقدمة

غالبًا ما تكون الدعائم الأساسية الثلاثة لعلاج السرطان والجراحة والعلاج الكيميائي والإشعاعي # x02013 & # x02013 غير كافية للحث على الهجوع على المدى الطويل. خلال العقود القليلة الماضية ، قطع العلاج المناعي للسرطان خطوات كبيرة في تسخير وتعزيز جهاز المناعة الخاص بالمريض لمحاربة السرطان. أحد هذه الأنواع من العلاج المناعي للسرطان هو العلاج بالخلايا T (CART) للمستضد الوهمي ، حيث يتم تصميم الخلايا التائية للتعبير عن مستقبلات اصطناعية تمنح خصوصية ضد مستضد معين مفرط التعبير على سطح الخلية السرطانية. منذ أواخر الثمانينيات ، انتقلت خلايا CART من مشروع أكاديمي غير معروف (1) إلى علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والذي عالج أكثر من 1000 مريض بالسرطان في الولايات المتحدة وحدها.

في البداية ، تتألف CARs من مجال التعرف على المستضد خارج الخلية مشتق من الجسم المضاد والمرتبط بمجال إشارات CD3 & # x003b6 داخل الخلايا. أظهرت خلايا CART من الجيل الأول تأثيرات علاجية قليلة في التجارب السريرية المبكرة (2 & # x020135). حدث اختراق كبير في هذا المجال عندما طور الباحثون الجيل الثاني من خلايا CART ، والتي تضمنت مجالًا إضافيًا للتكلفة مثل 4-1BB أو CD28 لتحسين الثبات والفعالية.

في العقد الماضي ، أدى الجيل الثاني من الخلايا CART إلى نجاح إكلينيكي كبير في علاج الأورام الخبيثة للخلايا البائية. أظهرت أول تجربة سريرية واعدة لـ CART مغفرة دائمة في مريض مصاب بسرطان الدم الليمفاوي المزمن الذي عولج بخلايا CART (CART19) المستهدفة CD19 (6). أظهرت تجارب سريرية مبكرة أخرى إمكانات مماثلة في علاج سرطانات الخلايا البائية (7 ، 8). مهدت هذه النجاحات المبكرة الطريق لتجارب محورية ، مثل تجربة ELIANA لمرضى الأطفال المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) (9) وتجارب ZUMA-1 و JULIET و TRANSCEND للمرضى الذين يعانون من الأورام اللمفاوية للخلايا B (10 & # x0201312 ). أظهرت التجارب المحورية لـ CART معدلات استجابة شاملة مذهلة (ORR) واستجابات كاملة (CR) وأدت إلى موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) على اثنين من منتجات CART ، وهما tisagenlecleucel و axicabtagene ciloleucel ، في عام 2017.

على الرغم من النجاح الأولي المذهل في علاج العديد من الأورام الخبيثة للخلايا البائية ، غالبًا ما يفشل العلاج بالخلايا CART في تحقيق استجابات دائمة. على الرغم من أن ORR و CR مرتفعان بشكل عام في التجارب السريرية لخلايا CART ضد سرطانات الدم ، فإن 30 & # x0201360 ٪ من المرضى سينتكسون (13) بسبب استمرار CART المحدود (14) أو هروب المستضد (15 ، 16). وقد لوحظت آليات الانتكاس هذه في كل من سرطانات الدم والأورام الصلبة بعد العلاج بالخلايا CART. بالإضافة إلى ذلك ، تُحاط الأورام الصلبة ببيئة مكروية للورم المثبطة للمناعة تتكون من خلايا مناعية وأوعية وعائية وخلايا انسجة ، والتي تخلق حواجز فيزيائية ومناعية لخلايا CART. على هذا النحو ، كانت التجارب السريرية للعلاج بالخلايا CART في الأورام الصلبة مخيبة للآمال إلى حد كبير.

بالإضافة إلى نقص الفعالية المضادة للورم أو مغفرة دائمة ، فإن السمية الشديدة بعد إعطاء الخلايا CART تشكل تهديدات كبيرة للمرضى. على الرغم من النجاح الإكلينيكي الملحوظ ، تظل حالات السمية المرتبطة بـ CART مرتفعة. غالبًا ما تكون هذه السميات شديدة ومميتة في بعض الأحيان. أفاد تحليل واحد لأكثر من 1000 مريض عولجوا بـ tisagenlecleucel أو axicabtagene ciloleucel عن إحصائية واقعية مفادها أن 7 ٪ من المرضى ماتوا بسبب الوفيات غير الانتكاسية في غضون 30 يومًا من الإدارة الأولية لخلايا CART (17). تمثل الأحداث الضائرة التي تهدد الحياة تحديًا لاعتماد العلاج بالخلايا CART على نطاق واسع في العيادة. في هذه المراجعة ، سنناقش أنواع وآليات السمية الأكثر شيوعًا المرتبطة بـ CART ، متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) والسمية العصبية ، بالإضافة إلى استراتيجيات الإدارة الحالية والناشئة.


إدارة متلازمة إطلاق السيتوكين في المرضى الذين يخضعون للعلاج بالخلايا التائية CAR

قبل الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري (ASCO) لعام 2019 ، نتحدث مع إليزابيث شبال ، دكتوراه في الطب ، من مركز إم دي أندرسون للسرطان بجامعة تكساس ، حول إدارة متلازمة إطلاق السيتوكين في المرضى الذين يتلقون مستقبلات مستضد خيمري (CAR) العلاج بالخلايا التائية. سيتحدث الدكتور شبال في جلسة تثقيفية بعنوان "تقييم وإدارة متلازمة إطلاق السيتوكين" يوم الجمعة ، 31 مايو ، في الاجتماع ، الذي سيعقد في 31 مايو - 4 يونيو في شيكاغو.

شبكة السرطان: يجب تقييم متلازمة إطلاق السيتوكين وإدارتها في المرضى الذين يخضعون للعلاج بالخلايا التائية بمستقبلات المستضدات الكيميرية (CAR). ما أنواع السرطان التي تم فحص علاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية؟ بالإضافة إلى ذلك ، كم عدد المرضى الذين يستفيدون منها ، وما مدى استدامة استجاباتهم؟

دكتور شبال: أعتقد أن ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL) كان النوع الأول من السرطان الذي تم تقييم العلاج بالخلايا التائية من أجله. تأتي البيانات المذهلة من الأفراد الذين تقل أعمارهم عن 26 عامًا ، في حالات شديدة المقاومة حيث فشل المرضى في العديد من العلاجات ، بما في ذلك زرع خيفي ، وهو الخيار الأكثر عدوانية. في هذا الإعداد ، أنتج استخدام CAR T- استهداف CD19 معدل مغفرة كامل 90٪ ، وهو أمر مثير للإعجاب للغاية.

اعتمادًا على الدراسات التي تقرأها ، بما في ذلك خصائص المرضى والبنية الفعلية نفسها ، يبدو أن حوالي 60 ٪ من المرضى الذين حققوا مغفرة كاملة في حالة مغفرة طويلة الأجل في هذا الوقت. وجدت بعض الدراسات أن هذا المعدل كان أقل ، بينما وجدت دراسات أخرى أنه متشابه. لذلك ، أعتقد أن هيئة المحلفين ما زالت خارج نطاق النتائج طويلة المدى ، حيث لا يزال العديد من المرضى يخضعون للمتابعة والعلاج. ومع ذلك ، أدى هذا البحث إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على أول علاج للخلايا التائية CAR ، tisagenlecleucel ، لعلاج المرضى الذين يعانون من ALL.

بدأت الأبحاث التي تُقيِّم العلاج بالخلايا التائية CAR لمفومة اللاهودجكين والأورام اللمفاوية للخلايا B الكبيرة المنتشرة في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 18 إلى 75 عامًا بعد فترة وجيزة من الدراسات التي تبحث في هذا العلاج لـ ALL. الآن ، حتى المرضى في الثمانينيات من العمر يتم علاجهم. تشمل فئات المرض في هذه المجموعة سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية عالية الدرجة ، وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة ، وورم الغدد الليمفاوية الأولية للخلايا الكبيرة المنصفية ، وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة الناتجة عن ورم الغدد الليمفاوية الجريبي. هذه هي التصنيفات الفرعية الأربعة للمرضى الذين يبدو أنهم يستفيدون من العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. في التجارب السريرية ، استجاب ما يقرب من 70 ٪ من المرضى الذين خضعوا للدراسة إلى أكسيكابتاجين ciloleucel ، وكان معدل مغفرة كاملة حوالي 54 ٪. على المدى الطويل ، ظل حوالي 40 ٪ من هؤلاء المرضى في حالة مغفرة. بعد الدراسات النقدية التي قادها ساتفا نيلابو ، دكتوراه في الطب ، من مركز إم دي أندرسون للسرطان ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على العلاج بالخلايا التائية CAR axicabtagene ciloleucel للأفراد المدرجين سابقًا في أكتوبر 2017.

يواصل الباحثون تقييم tisagenlecleucel لمختلف فئات سرطان الغدد الليمفاوية وشهدوا نتائج جيدة. يتم تقييم العديد من العلاجات الأخرى في مؤسسات مختلفة في جميع أنحاء البلاد ، بما في ذلك بروتوكول TRANSCEND ، الذي يقيم العلاج بالخلايا التائية JCAR17 CAR. تبدو البيانات واعدة للغاية حتى الآن ، لكنها لم تصل بعد إلى إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) للموافقة عليها. بالإضافة إلى ذلك ، هناك بعض بنيات CAR T-cell الرائعة التي تم تطويرها في المراكز الأكاديمية الفردية والتي تمضي قدمًا وتنتج نتائج مماثلة لتلك التي ناقشتها للتو.

أخيرًا ، تم نشر البيانات المتعلقة باستخدام bb2121 ، وهو علاج للخلايا التائية CAR التي تستهدف مستضد نضج الخلايا البائية ، في مرضى المايلوما المتعددة في مجلة نيو إنجلاند الطبية. كانت فترة المتابعة أقصر ، لذا لم تكن قوية مثل الدراسات الأخرى ولم يكن هناك الكثير من المعلومات لإخبارنا عن متانة الاستجابة ، ولكن النتائج مثيرة.

شبكة السرطان: يعاني بعض المرضى الذين يتناولون العلاج بالخلايا التائية CAR T-cell من متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS). لماذا يحدث هذا ، وما هي نسبة المرضى الذين سيختبرون CRS؟

دكتور شبال: على الرغم من أن العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية مثيرة للإعجاب للغاية وتنتج نتائج غير عادية ، إلا أنها فعالة جدًا من حيث السمية الفريدة التي تنتجها. تعد متلازمة إطلاق السيتوكين من الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا المرتبطة بهذا العلاج ، وتتميز بارتفاع درجة الحرارة وارتفاع ضغط الدم ونقص الأكسجة وتلف الأعضاء المتعددة. يعاني حوالي ربع إلى ثلثي المرضى من نوع من CRS. ومع ذلك ، فإن الدرجة العالية من CRS من الدرجة 4 أو 5 ، والتي يمكن أن تكون خطيرة جدًا أو حتى قاتلة - نادرة الحدوث. تحدث الدرجة 3 و 4 CRS في حوالي 20٪ إلى 50٪ من المرضى.

لحسن الحظ ، معدل الوفيات بسبب CRS منخفض جدًا ، أقل من 5٪ - في الواقع ، أقل من 4٪ في معظم الدراسات. لكن ما يقرب من نصف المرضى الذين تم تسجيلهم في هذه الدراسات المبكرة قد احتاجوا إلى إدارة العناية المركزة للغاية لبضعة أيام على الأقل للتخلص من إطلاق السيتوكين الذي حدث. تشمل الإدارة مثبطات الإنترلوكين 6 والكورتيكوستيرويدات. لحسن الحظ ، السمية العصبية ليست شائعة مثل CRS ، ولكن عندما تحدث ، يجب أن تدار من قبل فريق ماهر للغاية من الباحثين الذين يفهمون كيفية تشخيصها وإدارتها (بشكل أساسي مع الكورتيكوستيرويدات).

شبكة السرطان: كيف تتم مراقبة المرضى من أجل CRS والسمية العصبية أثناء العلاج بالخلايا التائية CAR T؟ ما هي الأعراض المبكرة؟

دكتور شبال: تتم متابعة المرضى بعناية فائقة. يجب أن يتم رؤيتهم كل يوم. غالبًا ما يكون لدى المؤسسات فريق للقيام بذلك ، بما في ذلك تقييم الحمى ومراقبة ضغط الدم ومعدل ضربات القلب. هذه العلامات الحيوية هي إشارات مبكرة جدًا على أن المريض قد يصاب بـ CRS. عادة ما تكون الحمى هي أول علامة تحذير لـ CRS تليها تغييرات في ضغط الدم ومعدل ضربات القلب. تتم أيضًا مراقبة حالة الجهاز التنفسي للمريض لأن زيادة استخدام الأكسجين والمعايير السريرية الأخرى يمكن أن تشير أيضًا إلى أن المريض يطور CRS ويحتاج إلى علاج فوري.

بالنسبة للسمية العصبية ، طور فريقنا في إم دي أندرسون وفي جميع أنحاء البلاد اختبارًا عصبيًا بسيطًا للغاية لتقييم ما إذا كان المرضى يطورون أي نوع من الحلول الوسط العصبية. إنه ما نسميه درجة اعتلال الدماغ المرتبط بالخلايا (ICE) للمستجيب المناعي ، وهي عبارة عن درجة بسيطة تتكون من 10 نقاط تتضمن طرح عدة أسئلة على المريض (على سبيل المثال ، تسمية ثلاثة أشياء ، والعد التنازلي من 100 إلى 0 ، وما إلى ذلك). إذا كان المريض يستطيع إكمالها جميعًا ويمكنه كتابة جملة دون أي تغييرات في خط اليد ، فهذا يؤكد عدم وجود علامات مبكرة على السمية العصبية. يمكن أن يؤدي أي اضطراب في أي من هذه المعايير إلى زيادة وعي الفريق بأن السمية العصبية قد تتطور ، مما قد يؤدي إلى إجراء اختبارات أكثر تعقيدًا مثل التخطيط الكهربائي للدماغ ومسح الدماغ.

شبكة السرطان: هل هناك أي عوامل تنبؤية أو مؤشرات حيوية قد تساعد في تحديد المرضى المعرضين لخطر الإصابة بـ CRS عالي الجودة؟

دكتور شبال: يبحث العديد من الباحثين في هذا الآن. تدرس المراكز الأكاديمية جميع السيتوكينات المختلفة ، بما في ذلك إنترلوكين 6 وإنترلوكين 1 وعامل نخر الورم ألفا وإنترفيرون جاما. ومع ذلك ، فإن مستويات السيتوكينات الأساسية ليست حتى الآن مؤشرًا مثاليًا.

شبكة السرطان: هل يمكنك إخبارنا قليلاً عن كيفية إدارة CRS ، بما في ذلك المزيد حول الإرشادات المقترحة حديثًا من قبل MD Anderson لإدارة CRS وغيرها من سمية العلاج بالخلايا التائية CAR؟

دكتور شبال: & # x27s المهم التأكيد على ما تم نشره في بيولوجيا الدم وزرع النخاع في عام 2018 ، حصلت الجمعية الأمريكية لزراعة الأعضاء والعلاج الخلوي على درجات إجماع لي وآخرون. تم جمع حوالي 50 محققًا من جميع أنحاء البلاد في محاولة لتطوير معايير فحص إجماعية الآن سيتم استخدامها في كل مؤسسة في الولايات المتحدة. يعد هذا تحسنًا كبيرًا في هذا المجال ، حيث كان هناك من قبل أربعة أو خمسة أنظمة تصنيف مختلفة ، وكان من الصعب مقارنة المرضى ومنتجات الخلايا التائية CAR T من مؤسسات مختلفة. الآن وقد تم نشر تصنيف الإجماع هذا ، يتبنى كل مركز تقريبًا المعايير. في إم دي أندرسون ، نستخدم أيضًا تصنيف الإجماع هذا.

فيما يتعلق بكيفية تقييمنا لـ CRS ، هناك أعراض مختلفة تحدد الصف 1 أو 2 أو 3 أو 4 CRS ، وهذه الأعراض تملي درجة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية للمريض. إذا كان المرضى يعانون من الدرجة الأولى من CRS مع درجة حرارة ، فإننا نراقبهم. إذا كانت & # x27s من الدرجة 2 CRS ، فإننا نواصل مراقبتها أيضًا ، وإذا أصيبوا بحمى أكثر خطورة أو حمى مستمرة ، فقد نعالجهم باستخدام tocilizumab. بالنسبة للصفين 3 و 4 من CRS ، نعالج بالتأكيد المرضى الذين يعانون من التوسيليزوماب والكورتيكوستيرويدات.

لقد استخدمنا التوسيليزوماب والكورتيكوستيرويدات في وقت سابق من مسار CRS لأن الدراسات أظهرت أنها لا تضر بمعدلات الاستجابة النهائية لمرضانا ، وأنها تساعد حقًا في إلغاء CRS المبكر والسمية العصبية. يتم نقل المرضى الذين يطورون من الدرجة 2 أو 3 من CRS إلى وحدة العناية المركزة للمراقبة الدقيقة ثم يتم نقلهم مرة أخرى بمجرد استقرارهم. إذا كانت السمية العصبية وحدها موجودة بدون CRS ، فلن يكون التوسيليزوماب مفيدًا ، لذلك نعالج هؤلاء المرضى بالكورتيكوستيرويدات. تبحث العديد من المجموعات في البلاد عن حواجز أخرى محتملة لهذه المتلازمات. أحدها هو مثبط إنترلوكين -1 anakinra ، والذي يبدو أنه فعال جدًا في نماذج الفئران ، ومع ذلك ، ليس لدينا الكثير من البيانات السريرية حتى الآن.

شبكة السرطان: ماذا تريد أن تخبر القراء عن العلاج بالخلايا التائية CAR ، CRS ، والسمية العصبية؟

دكتور شبال: أعتقد أنه يوم جديد في علاج مرضانا. إنه & # x27s الآن وقت ممتع لتكون قادرًا على تحقيق مغفرة كاملة هادفة واستجابات طويلة الأجل عندما لم تتح لنا هذه الفرص مطلقًا في الماضي. ومع ذلك ، يجب أن نمتلك الخبرة الداخلية لنكون قادرين على إدارة المرضى بأمان الذين يتلقون العلاج بالخلايا التائية CAR ، لأنه بدون ذلك ، يمكن أن يكون لدينا سمية غير مقبولة حقًا. لذلك ، يجب تدريب الفرق السريرية ، ويجب أن يكون الأطباء من طب الأعصاب وأمراض القلب والعناية المركزة جزءًا من فريق يساعد في إدارة هؤلاء المرضى.

وجدت العديد من المراكز ، بما في ذلك إم دي أندرسون ، أن مؤسسة اعتماد العلاج الخلوي (FACT) قد طورت معايير شاملة للغاية لإدارة هؤلاء المرضى. هذه هي معايير خلية المستجيب المناعي (IEC) ، التي تم نشرها منذ عام ونصف.تخضع هذه المعايير لكل قسم من أقسام العلاج ، بما في ذلك الجمع والمعالجة والتسريب والإدارة. لقد كانوا لا يقدرون بثمن في تنظيم فريقنا ، وفي توفير خارطة طريق للأشياء التي يجب وضعها لتحسين إدارة الجودة والعناية بالمرضى الذين يتلقون العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. أوصي بشدة بمعايير IEC لأي مركز ترفيهي يعالج المرضى الذين يعانون من خلايا CAR T.

يمكن أيضًا أن تصبح المراكز معتمدة من قِبل FACT لتكون مركزًا للخلايا المؤثرة على المناعة عندما تفي بمعايير معينة ، والتي يمكن تنزيلها على موقع FACT الإلكتروني. يقطع برنامج FACT IEC للتفتيش والاعتماد شوطًا طويلاً لجعل هذا العلاج آمنًا للمرضى الذين عولجوا بعلاج الخلايا التائية CAR T في جميع أنحاء الولايات المتحدة.


الملخص

تشكل الخلايا المؤثرة المناعية ، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ، والتي تمت هندستها وراثيًا للتعبير عن مستقبل مستضد خيمري (CAR) ، فئة جديدة قوية من العوامل العلاجية لعلاج المرضى الذين يعانون من الأورام الدموية الخبيثة. أظهرت العديد من تجارب CAR T-cell معدلات مغفرة رائعة في المرضى الذين يعانون من سرطانات الدم الانتكاسية / المقاومة للحرارة. على الرغم من أن الاستجابات السريرية لهذه العوامل في الأورام الخبيثة الدموية كانت مشجعة للغاية ، فقد أدت أيضًا إلى مراضة كبيرة وأحيانًا وفيات ناتجة عن السمية. مع المزيد من الخبرة والتعاون ، نأمل أن تنخفض السميات والتكاليف ، مما يزيد من توفر خلايا CAR T للمرضى المحتاجين.

لخص العوائق اللوجستية والمالية اللازمة لإجراء العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية.

وصف أحدث نظام درجات إجماع لـ CRS و ICANS.

ناقش الآلية الفيزيولوجية المرضية المحتملة لتطوير CRS و ICANS.

تقرير عن استراتيجيات الإدارة الحالية لعلاج CRS و ICANS.

قم بإعطاء نظرة عامة عن إرشادات FACT الخاصة بعلاج IEC لتوجيه المؤسسات والأطباء حول كيفية علاج المرضى على النحو الأمثل باستخدام العلاج بالخلايا التائية CAR T وعلاج الخلايا المناعية الأخرى.

تشكل الخلايا المؤثرة المناعية (IECs) ، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ، والتي تمت هندستها وراثيًا للتعبير عن مستقبل مستضد خيمري (CAR) ، فئة جديدة قوية من العوامل العلاجية لعلاج المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية. أظهرت العديد من تجارب الخلايا التائية CAR معدلات مغفرة مثيرة للإعجاب في المرضى الذين يعانون من سرطانات الدم الانتكاسية / المقاومة للحرارة ، بما في ذلك سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) ، و 1،2 سرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين ، و 3،4 ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ، 5 والورم النخاعي المتعدد. 6 تلقى أكثر من 1000 مريض خلايا CAR T في الولايات المتحدة وحدها ، مع أكثر من 250 تجربة CAR T-cell مدرجة على ClinicalTrials.gov ، بشكل أساسي من الولايات المتحدة والصين. أنتجت 7 خلايا CAR T التي تستهدف CD19 استجابات رائعة في المرضى الصغار حتى سن 26 عامًا مع ALL المقاوم للحرارة. 1.8 في البالغين ، أنتجت علاجات الخلايا التائية CAR T-cell مغفرات كبيرة على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الليمفاوية B المقاومة للحرارة. 3 في كلا الوضعين ، بدت الاستجابات المرتبطة بعلاجات الخلايا التائية CAR هذه متفوقة على ما يمكن تحقيقه من خلال العلاجات القياسية ، مما أدى إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على tisagenlecleucel للحراريات ALL في أغسطس 2017 ولأجل سرطان الغدد الليمفاوية المقاومة في مايو 2018 ، بموافقة أكسيكابتاجين ciloleucel لورم الغدد الليمفاوية الحرارية في أكتوبر 2017. على الرغم من أن الاستجابات السريرية لهذه العوامل في الأورام الخبيثة الدموية كانت مشجعة للغاية ، فقد أدت أيضًا إلى مراضة كبيرة وأحيانًا وفيات ناتجة عن السمية. لذلك طلبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية برنامج إستراتيجية لتقييم المخاطر والتخفيف من حدتها للمنتجين المعتمدين ، وقد نشرت مؤسسة اعتماد العلاج الخلوي (FACT) معايير للبنية التحتية السريرية والجودة اللازمة للإدارة الآمنة للعلاج. 9 على مر السنين ، طورت عدة مجموعات أنظمة لتصنيف السمية وتوجيه التدخل. 10-13 جعلت الاختلافات الرئيسية في درجات السميات مقارنات بين منتجات معالجة IEC المختلفة والتجارب صعبة. لمعالجة هذا القيد ، نشرت الجمعية الأمريكية لزراعة الدم والنخاع (ASBMT) مؤخرًا إرشادات إجماع لوضع معيار عالمي لتصنيف متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) والمتلازمة العصبية المرتبطة بـ iIEC (ICANS) ، والتي تم تضمينها في الجدول 1 والجدول 2 والجدول 3. 14

الجدول 1. تقدير إجماع ASBMT CRS

الجدول 2. تصنيف إجماع ASBMT ICANS: أدوات تقييم اعتلال الدماغ لتصنيف ICANS

الجدول 3. ASBMT ICANS إجماع الدرجات للبالغين

أدى العمل الرائد الذي قام به Zelig Eshhar في معهد Weizmann لإعادة توجيه خصوصية الخلايا التائية المهندسة وراثيًا لاستهداف المستضدات الموجودة على الخلايا السرطانية إلى تطوير خلايا CAR T. 15 انضم Eshhar إلى Steven Rosenberg في عام 1990 في المعاهد الوطنية للصحة وطور الجيل الأول من CARs التي تستهدف خلايا سرطان الجلد. أدى العمل الذي قام به Michel Sadelain على إضافة مجالات التكلفة لخلايا CAR T إلى تحسين إشارات مستقبل الخلايا التائية مع نشاط قوي ومستدام للخلايا الهندسية. 16،17 هذه الاكتشافات والأبحاث المبكرة على مدى العقود اللاحقة أدت إلى التجارب السريرية الأخيرة التي أظهرت استجابات رائعة في المرضى الذين يعانون من الأورام اللمفاوية المقاومة وسرطان الدم الحاد. 3،18

تستخدم علاجات الخلايا التائية CAR T-cell عادةً الخلايا اللمفاوية التائية الذاتية ، على الرغم من أن التجارب السريرية تقوم بتقييم المنتجات الخيفية ، لعلاج المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية والأورام الصلبة المختارة. 19 تتكون علاجات الخلايا بالتبني هذه من الخلايا التائية خارج الجسم الحي لاستهداف مستضدات الورم قبل إعادة التسريب إلى المريض. لدى CARs دورين مهمين: (1) التعرف على الخلية السرطانية والربط بها عبر يجند و (2) لنقل الإشارات داخل الخلايا التي تؤدي إلى تنشيط الخلايا التائية. 20

تتكون خلايا CAR T من مجال ربط هدف خارج الخلية ، ومنطقة مفصلية ، ومجال عبر الغشاء يربط CAR بغشاء الخلية ، ومجال إشارات داخل الخلايا (الشكل 1). تشتمل مجالات إشارات الخلايا التائية هذه على منطقة تشوير لجزيء CD3ζ أو سلسلة FcRγ بالإضافة إلى مجالات التكلفة لتوفير إشارات إضافية بعد ارتباط الترابط.

شكل 1. مستقبل مستضد كيميري

تحتوي بنيات الجيل الأول على مجال إشارة واحد فقط (CD3ζ) للحث على تنشيط الخلايا التائية. 21 كان لهذه الإنشاءات من الجيل الأول إمكانات محدودة في التنشيط والتوسع. أدى فهم دور جزيئات التكلفة إلى تطوير خلايا CAR T مع إنتاج وانتشار خلوي أكثر فعالية. تتضمن خلايا CAR T من الجيل الثاني ، وهي أكثر التركيبات شيوعًا في العيادة ، المجالات داخل الخلايا بما في ذلك CD28 أو 4-1BB جنبًا إلى جنب مع CD3ζ كما هو موضح في الشكل 1. تشير الدراسات السريرية والمخبرية من 22 إلى 24 إلى وجود اختلافات في تكوين الخلايا التائية وتوسيعها واستمرارها في الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية اعتمادًا على جزء تكلفة البناء. 25،26 يحفز جزيء التكلفة CD28 مسار إشارات B7 ، بينما يؤدي 4-1BB إلى تشغيل مسار العامل المرتبط بمستقبل عامل نخر الورم ، مما يؤدي إلى تنشيط العامل النووي كابا ب 27،28 تتوسع الخلايا CAR T مع CD28 بسرعة ، في حين أولئك الذين لديهم 4-1BB يتوسعون بشكل أبطأ ، مما قد يساهم في تشكيلات السمية المختلفة التي تظهر مع تراكيب الخلايا التائية CAR المختلفة. تخضع خلايا CAR T من الجيل الثالث حاليًا للتحقيق في مجالين من مجالات التكلفة (CD28 و 4-1BB أو OX40) ، في حين أن تركيبات الجيل الرابع المسماة الخلايا التائية المعاد توجيهها للقتل الشامل بوساطة السيتوكين هي مركبات مدرعة من الجيل الثاني مع تعديلات وراثية إضافية على تعزيز النشاط المضاد للأورام عن طريق التعبير وإفراز السيتوكينات عند إشراك خلايا CAR T مع مستضدات الورم. 29 تستخدم طرق نقل الخلايا التائية CAR T في الوقت الحالي نقل الفيروسات القهقرية أو الفيروسة البطيئة. ينتج عن ذلك تعديل الجينوم الدائم والتعبير الجيني. 30،31 يتمتع التعبير الجيني طويل المدى بميزة محتملة للسيطرة على المرض بشكل أكثر استدامة ، ولكن يمكن أن يؤدي أيضًا إلى سمية مستمرة على الهدف والمخاطر النظرية للتحول الخبيث ، والتي لحسن الحظ لم يتم الإبلاغ عنها حتى الآن في أي متلقي للخلايا التائية CAR. . 7 تشمل تقنيات التنبيغ الأخرى قيد الدراسة استخدام التثقيب الكهربائي المرتبط بزيادة السعة التكرارية ولكن مع التعبير على المدى القصير. 32

تم توضيح عملية جمع وإدارة خلايا CAR T في الشكل 2 وتبدأ بتحديد المرشحين المناسبين إما لمنتجات CAR T-cell التجارية أو للتجارب السريرية. تعتبر الإحالة المبكرة إلى المراكز التي تقدم هذه العلاجات مهمة لأن البيانات تشير إلى أن عبء الورم والعلاجات السابقة وحالة الأداء تؤثر على النتائج بعد علاجات الخلايا التائية CAR. إذا لم يكونوا مرشحين للتجارب السريرية ، فإن المرضى الذين لديهم مؤشرات للعلاج بالمنتجات التجارية يخضعون للتقييم من قبل المنسقين الماليين مع تقديمهم لشركات التأمين ، وفي معظم المراكز ، التخليص المالي الداخلي للمستشفى.

الشكل 2. عملية جمع وإدارة خلايا CAR T

الاختصار: CAR ، مستقبل مستضد خيمري.

بعد تحديد المرشحين المناسبين ، يخضع المرضى لجمع الخلايا أحادية النواة عن طريق الفصادة. تتطلب التجارب والتجارب السريرية النشطة حاليًا التي أدت إلى المنتجات التجارية المعتمدة عددًا مطلقًا من الخلايا الليمفاوية & gt 100-200 / ميكرولتر وقد انقضى أسبوعان من نظام الإنقاذ الأخير. بعد فصل مكونات الدم ، يتم حفظ الخلايا بالتبريد أو تسليمها طازجة إلى منشأة تصنيع لمعالجتها. تشمل المعالجة توسيع الخلايا التائية ، والتلاعب الجيني عن طريق التحويل الفيروسي أو الفيروسي البطيء ، واختبار مراقبة الجودة ، والحفظ بالتبريد لمنتج الخلايا التائية النهائي الموسع. يمكن أن تستغرق هذه العملية من 2 إلى 4 أسابيع ، حيث قد يتلقى المرضى في الموقع السريري علاجات مؤقتة للسيطرة على الورم الخبيث. يخضع المرضى بعد ذلك للعلاج الكيميائي لاستنفاد اللمفاويات لخلق بيئة مناعية مواتية في الجسم الحي لتوسيع خلايا CAR T المحبوسة. 33 بعد التسريب ، يتم مراقبة المرضى بحثًا عن السمية المرتبطة بخلايا CAR T.

الجانب الآخر من النشاط المضاد للأورام المثير للإعجاب الذي تنتجه علاجات الخلايا التائية CAR هو سميتها الفريدة. على عكس الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج الكيميائي ، والتي غالبًا ما تكون غير محددة ويمكن أن تسبب أضرارًا دائمة للعديد من الأعضاء ، فإن العديد من السمية التي تتوسطها الخلايا التائية CAR تكون مستهدفة وتعكس عندما يتم توسيع الخلايا التائية CAR T أو استئصالها أو استنفادها. 7 السمية المرتبطة بالخلايا التائية CAR الأكثر شيوعًا هي CRS. 10 الحمى عادة هي أول أعراض CRS. يمكن أن يكون وقت ظهور الحمى متغيرًا تمامًا ، حيث يتراوح من بضع ساعات إلى أكثر من أسبوع بعد حقن الخلايا التائية CAR. يمكن أن تتجاوز درجات الحرارة 40 درجة مئوية وقد تكون مصحوبة بقسوة ، وتوعك ، وصداع ، وألم عضلي ، وألم مفصلي ، وفقدان الشهية ، والتي يمكن أن تتطور بسرعة إلى عدم انتظام دقات القلب ، وانخفاض ضغط الدم ، ونقص الأكسجة التي تهدد الحياة ، والتي ترتبط بارتفاعات ملحوظة في مستويات السيتوكينات في الدم. 13 كما هو مبين في الشكل 3 ، يحدث CRS عادة خلال الأسبوع الأول بعد ضخ الخلايا التائية CAR. ارتبطت مستويات الخلايا التائية القصوى لـ CAR ومستويات انترلوكين 6 (IL-6) في الدم ارتباطًا وثيقًا مع شدة CRS بعد العلاج بالخلايا التائية CAR. من 35 إلى 37 من المرضى المعرضين لخطر الإصابة بـ CRS الشديد أولئك الذين يعانون من أعباء الورم الكبيرة ، والذين يعانون من أمراض مصاحبة ، والذين يصابون مبكرًا بـ CRS في غضون 3 أيام من التسريب ، على الرغم من أنه يمكن أن يحدث CRS شديد في بعض الأحيان خارج هذه المعايير. 8،12

الشكل 3. بداية وحل CRS و ICANS

الاختصارات: CAR ، مستقبل المستضد الخيمري CRS ، متلازمة إطلاق السيتوكين ICANS ، المتلازمة العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية.

تتراوح معدلات CRS في أي درجة من 37 ٪ إلى 93 ٪ للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية (الجدول 4) 3،4،38 و 77 ٪ إلى 93 ٪ لأولئك المصابين بسرطان الدم (الجدول 5). 1،2،39 بالنسبة لـ CRS حتى الصف الثالث ، تكون المعدلات 1٪ -23٪ للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية 3،4،38 و 23٪ -46٪ للمرضى الذين يعانون من ALL. 1،2،39 قد تكون معدلات CRS العالية والخطيرة في المرضى الذين يعانون من ALL بسبب عبء الورم أو توزيع المرض أو النشاط التكاثري للمرض. متوسط ​​الوقت اللازم لتطوير CRS لكلا المرضين هو خلال الأسبوع الأول الذي يلي تسريب الخلايا التائية CAR T- ويختفي عادةً في غضون 7-8 أيام ولكن تم توثيقه لاستمراره بعد 30 يومًا. ما يقرب من 45 ٪ - 50 ٪ من المرضى المسجلين في التجارب المبكرة للخلايا التائية CAR تتطلب إدارة العناية المركزة. 3،8 مع المزيد من الخبرة والتدخلات السابقة في إدارة CRS ، قد يتناقص هذا المعدل.

الجدول 4. CRS و ICANS في المرضى البالغين المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية B المقاومة للحرارة / الانتكاس

الجدول 5. CRS و ICANS في ابيضاض الدم الليمفاوي B- الخلايا الحاد المقاوم / الانتكاس

يتم تشغيل CRS الفيزيولوجية المرضية عن طريق تنشيط الخلايا التائية عندما تشغل CARs الخاصة بهم المستضدات المعينة على الخلايا الخبيثة. يؤدي التنشيط إلى تكاثر خلايا CAR T وإطلاق السيتوكينات والكيموكينات من الخلايا التائية المعاد توجيهها للمستضد بما في ذلك IL-6 ومستقبل IL-6 القابل للذوبان ومستقبل IL-2 القابل للذوبان a و interferon gamma (IFN-γ) والخلايا المحببة- عامل تحفيز مستعمرة الطور الكبير. من 35 إلى 37،40 تنشيط الخلايا المناعية المارة مثل الخلايا الوحيدة / الضامة والخلايا المتغصنة وغيرها أمر شائع. تشمل ارتفاعات السيتوكينات الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها IFN-γ و IL-6 و IL-8 و IL-10 و monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) والبروتين الالتهابي الضامة 1b مع حركية مماثلة عبر B-cell ALL ، المزمن ابيضاض الدم الليمفاوي وسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين. 8،12،35،41،42 تدرس العديد من المجموعات المؤشرات الحيوية الإضافية التي قد تتنبأ بسمية شديدة. 35،43،44

تتمثل الخطوة الأولى لأولئك الذين يديرون المرضى الذين يخضعون للعلاج بالخلايا التائية أو الخلايا القاتلة الطبيعية في تشخيص درجة CRS. نشرت مجموعة إجماع ASBMT نظام الدرجات البسيط الموضح في الجدول 1 ، حيث تعتبر الحمى شرطًا أساسيًا للتشخيص وانخفاض ضغط الدم ونقص الأكسجة هي المحددات الرئيسية لمقياس درجات الإجماع. 14 التغييرات الرئيسية عن أنظمة التسجيل السابقة هي أن أي مطلب لدعم ضغط الأوعية هو الآن درجة 3 بدلاً من الدرجة 2 أو 3 اعتمادًا على جرعة (جرعات) ضغط الأوعية. وبالمثل ، تم تبسيط متطلبات الأكسجين الخاصة بالتدريج. أصبحت متطلبات الأكسجين منخفضة التدفق الآن من الدرجة 2 ، والأكسجين عالي التدفق من الدرجة 3 ، والضغط الإيجابي بما في ذلك درجة التنبيب 4. لم تعد سمية الأعضاء تساهم في درجة CRS. لقد أدت هذه التغييرات المنطقية إلى تبسيط عملية تصنيف CRS بشكل ملحوظ.

كما تمت مناقشته سابقًا ، ترتبط المستويات المرتفعة من IL-6 في المرضى الذين يخضعون للعلاج بالخلايا التائية CAR T بـ CRS الشديد. تمت الموافقة على Tocilizumab ، وهو مضاد لمستقبلات IL-6 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أغسطس 2017 لعلاج CRS عندما تمت الموافقة على أول منتج للخلايا التائية CAR. تسبب Tocilizumab في الانعكاس السريع لـ CRS وأصبح معيار الرعاية لهذه المضاعفات. 1،3،13 الكورتيكوستيرويدات فعالة أيضًا في إدارة السميات بعد علاجات الخلايا التائية CAR لأنها تثبط الاستجابات الالتهابية. غالبًا ما يتم إعطاء الكورتيكوستيرويدات على الفور إذا لم يكن لدى المريض استجابة سريعة لحصار مستقبلات IL-6. تشير البيانات الأولية إلى أن استخدام حصار مستقبلات IL-6 و / أو المنشطات لا يرتبط بمعدلات أعلى لانتكاس السرطان مقارنة بالمرضى الذين يخضعون للعلاج بالخلايا التائية CAR T-cell الذين لا يتلقونها. 7 تقوم العديد من المراكز بإعطاء عقار التوسيليزوماب ، وإذا كان غير فعال ، جرعة من المنشطات للصف 2 أو أعلى من CRS. نظرًا لعدم وجود تأثير سلبي على الانتكاس ، يتم استخدام كل من tocilizumab والمنشطات في وقت مبكر من مسار وشدة كل من CRS و ICANS ، على الرغم من الحاجة إلى بيانات إضافية فيما يتعلق بالتوقيت الأمثل لهذه العلاجات. غالبًا ما يتم نقل المرضى الذين يعانون من الدرجة 3 أو أعلى من CRS ، والتدهور السريع ، وعدم استقرار العلامات الحيوية إلى وحدة العناية المركزة حتى يستقر. 3،8،13

تشمل الخيارات العلاجية الأخرى سيلتوكسيماب المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ IL-6 ، والذي لم يتم استخدامه على نطاق واسع لعلاج CRS حتى الآن. 45 أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات في الفئران ذات المنشأ غير الطبيعي أن CRS قد يكون مرتبطًا بإفراز البلاعم IL-1-b ، 46 وكان الباحثون يستكشفون استخدام مضاد IL-1 anakinra 47 في CRS ، مع عدم وجود إجابة محددة حتى الآن بشأن الفعالية السريرية. .

تشمل السمية الأخرى المرتبطة بمنتجات CAR T-cell CD19 التي تتطلب متابعة سريرية وإدارة دقيقة عدم تنسج الخلايا B لفترات طويلة مع نقص السكر في الدم. 48 على الرغم من أنه لا يهدد الحياة عادةً ، إلا أنه يمكن أن يؤدي إلى مضاعفات معدية متكررة. تقوم بعض المراكز بإعطاء الغلوبولين المناعي عن طريق الوريد بشكل روتيني ، في حين أن البعض الآخر يقصر استخدامه على المرضى الذين يعانون من عدوى متكررة. قلة العدلات الحموية أثناء العلاج بالخلايا التائية CAR ليست غير شائعة ، مع وجود عدوى موثقة في 10٪ -20٪ من المرضى. 4 تم الإبلاغ أيضًا عن قلة الكريات الشاملة المطولة التي تتجاوز 28 يومًا في 32 ٪ من المرضى ، مما يؤكد أهمية المتابعة طويلة المدى والمضادات الحيوية كما هو محدد سريريًا. 4 على الرغم من ملاحظة سرطان الدم الناتج عن التحول السرطاني للخلايا الجذعية المكونة للدم التي تم التلاعب بها وراثيًا ، 49 لم يتم الإبلاغ عن مثل هذه الحالات بعد العلاج بالخلايا التائية CAR T حتى الآن. 7

السمية العصبية هي ثاني أثر جانبي رئيسي يتطور في نسبة كبيرة من المرضى الذين عولجوا بخلايا CAR T المستهدفة لـ CD19. على الرغم من أنها عادة ما تكون محدودة ذاتيًا ، إلا أنها قد تكون مهددة للحياة أو مميتة. يشار إليها سابقًا باسم متلازمة الاعتلال الدماغي المرتبط بالخلايا التائية CAR ، 13 يشار إليها الآن باسم ICANS 14 لتعكس أن العلاجات الخلوية الأخرى والأجسام المضادة ثنائية الخصوصية يمكن أن تنتج مجموعة مماثلة من الأعراض العصبية.

يختلف عرض أعراض ICANS وانتشارها بين الدراسات. كما تم تلخيصه في الجدول 4 والجدول 5 ، تتراوح معدلات ICANS من أي درجة مرتبطة بعلاجات الخلايا التائية CAR T المستهدفة لـ CD19 من 23 ٪ إلى 67 ٪ للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية 3،4،38 و 40 ٪ -62 ٪ لهؤلاء مع اللوكيميا. 1،2،39 معدلات ICANS حتى الصف 3 هي 12٪ -30٪ لمرضى سرطان الغدد الليمفاوية و 13٪ -42٪ لمرضى سرطان الدم. قد تتأثر ICANS بعوامل خاصة بالمريض بما في ذلك نوع المرض وعبء المرض وتاريخ العلاج وعمر المريض ، 1،2،41،50،51 بالإضافة إلى العوامل الخاصة بالمنتج مثل تصميم CAR وظروف تصنيع الخلايا و CAR T - جرعة الخلية ونظام التكييف المسبق وفعالية المنتج. تختلف مخططات الدرجات أيضًا بين التجارب ، والتي من المحتمل أن تؤثر على انتشار وشدة كل من السمية العصبية و CRS.

تم الإبلاغ عن ICANS أيضًا في التجارب السريرية لخلايا CAR T الموجهة ضد أهداف أخرى غير CD19. في تجربة على المرضى الذين عولجوا بعلاج CAR T-cell الموجه لـ CD22 ، طور 25 ٪ منهم ICANS من أي درجة ولكن لم يكن أي منهم مصابًا بـ ICANS أو CRS شديد. 53 يبدو أيضًا أن ICANS أقل انتشارًا بشكل عام مع العلاج بالخلايا التائية المستهدِفة لمستضد الخلايا البائية ، 6،54 على الرغم من الإبلاغ عن حالات شديدة ، بما في ذلك حالة وذمة دماغية عكوسة. 55 ما إذا كان الاختلاف في ملف تعريف السمية مرتبطًا بالمستضد المستهدف أو الاختلافات في تصميم البناء غير معروف ، لكن حدوث ICANS مع قائمة متزايدة من العلاجات المناعية يجعل الاستهداف المباشر لمستضد CD19 على عناصر الجهاز العصبي المركزي (CNS) أقل احتمالًا ، وهي فرضية التي تم النظر فيها سابقًا.

تتنوع المظاهر السريرية لـ ICANS وتشمل الاعتلال الدماغي (الارتباك أو الهذيان) ، الحبسة التعبيرية أو اضطراب اللغة ، الضعف الحركي ، الرعاش ، الصداع ، النوبات ، انخفاض مستوى الوعي ، ونادرًا ، الوذمة الدماغية المنتشرة. 13،50،51،56،57 بعض العلامات / الأعراض العصبية مثل الحبسة التعبيرية تبدو خاصة جدًا بـ ICANS. في إحدى الدراسات ، كانت الحبسة التعبيرية ، بدءًا من ضعف تسمية الأشياء ، أو الكلام المتردد / التأتأة والمثابرة ، من الأعراض العصبية المبكرة التي تطورت في 85٪ من المرضى الذين أصيبوا بالتهاب المفاصل الروماتويدي الحاد. 50 ضعف الانتباه والمعالجة المعرفية والتغيرات في الكتابة اليدوية هي علامات مبكرة وشائعة أخرى لـ ICANS. 1،13،53 قد تتطور الأعراض إلى نوبات أو انخفاض مستوى الوعي / الانسداد لدرجة تتطلب التنبيب لحماية مجرى الهواء. حدثت حالات نادرة من الوذمة الدماغية المنتشرة ، وغالبًا ما تتطور بسرعة على مدار ساعات مع وجود عدد قليل من علامات التحذير الإكلينيكي السابقة ، ومع ذلك ، فإن معظم أعراض ICANS عابرة وعكسية تمامًا خلال الأسابيع 3-4 الأولى من العلاج مع وجود تشوهات مستمرة غير شائعة. 1،50،51

يحدث ICANS الشديد بشكل حصري تقريبًا في المرضى الذين يصابون بـ CRS وغالبًا بعد الحمى الأولى. يمكن أن تحدث 50،51 ICANS في نفس وقت CRS أو بعد أيام بعد انتهاء CRS. يمكن أن يحدث 50،51 ICANS في وقت مبكر من اليوم التالي لتسريب الخلايا التائية CAR أو حتى الأسبوع الثالث أو الرابع بعد التسريب ، مما يدل على مسار متغير للغاية. على هذا النحو ، فإن المراقبة الدقيقة لـ ICANS مطلوبة طوال دورة العلاج. أظهرت دراسات متعددة ارتباطًا بين درجة عالية من ICANS مع CRS عالي الدرجة ، على الرغم من أن الحالات الشديدة من ICANS يمكن أن تحدث أيضًا بعد الحمى وحدها. 1،39،50،51 من المحتمل وجود آليات مستقلة لـ CRS و ICANS ولكن مع عوامل الاستعداد والعوامل المسببة المشتركة.

إن الآلية المرضية لـ ICANS أقل وضوحًا من CRS ، ولكن تم إحراز تقدم في الفهم من خلال تحليل المرضى الذين عولجوا والدراسات قبل السريرية. على غرار CRS ، تحدث ICANS في المواقف التي تتطور فيها أعداد الخلايا التائية CAR ذات الذروة الأعلى في الجسم الحي. 2،3،50 -52 يمكن أن تحدث أرقام الخلايا التائية ذات الذروة الأعلى من الخلايا التائية ذات الذروة العالية مع جرعة خلية أعلى ، أو عبء مرض نخاع العظم أعلى من المعالجة المسبقة ، أو عوامل أخرى تؤدي إلى زيادة توسع الخلايا التائية CAR في الجسم الحي مثل أنظمة التكييف المسبق المحتوية على فلودارابين . قد تؤدي الجرعات المتكيفة مع المخاطر للخلايا التائية CAR T ، مع إعطاء جرعات خلايا أقل للمرضى الذين يعانون من عبء مرض أعلى ، إلى تقليل كل من CRS والسمية العصبية. 36،41

يرتبط ICANS الشديد بمستويات أعلى من البروتين التفاعلي C ، والذروة المبكرة لـ IL-6 ، والمستويات الأعلى في اليوم الثالث بعد ضخ العديد من السيتوكينات الأخرى مثل IL-15 ، IFN-γ ، IL-2 ، IL-8 ، MCP-1 Granzyme B ، عامل تحفيز مستعمرة الطور الضخم المحبب ، وعامل نخر الورم ألفا. لا يبدو أن أيًا من هذه السيتوكينات خاص بـ ICANS لأنه لوحظ أيضًا أنها مرتفعة في CRS الشديدة. تم العثور أيضًا على المرضى الذين يعانون من ICANS الحاد و CRS الشديد لديهم ارتفاع في ANG2 في الدم ، مما يشير إلى أن تنشيط الخلايا البطانية قد يكون عملية أساسية في كليهما. تم تطوير 51،58 نموذجًا للتنبؤ بتطور السمية العصبية الشديدة بناءً على مستويات السيتوكين في الدم وقد تكون قادرة على توجيه دراسات التدخل المبكر ، ومع ذلك ، فهي مقيدة حاليًا بصعوبة الحصول على مستويات السيتوكين في الوقت الفعلي. 41،50،51

تم اقتراح وجود مخاطر سمية عصبية أكبر مع التركيبات المحتوية على CD28 ، خاصة بعد خمس حالات من الوذمة الدماغية القاتلة التي تم تطويرها بعد العلاج بـ CAR مع مجال تكلفة CD28 ، مما يؤدي إلى إنهاء تجربة سريرية عند البالغين المصابين بـ ALL. 59 ومع ذلك ، فإن الوذمة الدماغية القاتلة وغيرها من الأحداث العصبية المميتة بعد العلاج بالخلايا التائية CAR قد حدثت أيضًا مع تركيبة CAR تحتوي على 41BB. ترتبط 51 منتجات CAR T-cell التي تتضمن مجال تكلفة CD28 بـ CRS السابقة مقارنة بخلايا CAR T ذات التركيبات المحتوية على 41BB ، مما قد يمهد الطريق للسمية العصبية. على الرغم من أن معدلات السمية العصبية الشديدة قد شوهدت في بعض تجارب العلاج بالخلايا التائية CAR T المحتوية على CD28 ، فإن 2،3،52 تجربة أخرى كان لها معدلات أقل بكثير 60 وقد تلعب أيضًا عوامل تصميم أخرى مثل مجال المفصلة والغشاء. دور. 54،61 لا يوجد دليل قاطع على ارتباط مجال تكلفة معين وخطر ICANS.

يرتبط ICANS الشديد بارتفاع مستويات بروتين السائل النخاعي (CSF) ، مما يعكس على الأرجح زيادة نفاذية حاجز الدم - السائل النخاعي. بالإضافة إلى ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من السمية العصبية لديهم مستويات مرتفعة بشكل كبير من السيتوكينات المتعددة في السائل النخاعي أثناء السمية العصبية. يُعتقد أن هذا يرجع إلى الجمع بين زيادة نفاذية الحاجز ، والذي يسمح بتدفق السيتوكينات من الدم والإنتاج المحلي للخلايا داخل الجهاز العصبي المركزي. تم العثور على تركيزات عالية بشكل غير متناسب من MCP-1 والبروتين المستحث 10 و IL-6 و IL-8 في CSF للمرضى الذين يعانون من سمية عصبية شديدة ، مما يشير إلى إنتاج خاص بالجهاز العصبي المركزي عن طريق النخاع المنشط و / أو الخلايا النجمية و / أو الخلايا البطانية. قد يفسر الاكتشاف الإضافي للمستويات المرتفعة من ناهضات مستقبلات NMDA المثيرة للجلوتامات وحمض الكينولينيك في المرضى الذين يعانون من السمية العصبية الحادة النوبات والرمع العضلي الذي يحدث. 50 أخيرًا ، يتم اكتشاف خلايا CAR T في CSF لمعظم المرضى أثناء السمية العصبية ولكن يمكن أيضًا اكتشافها في أولئك الذين ليس لديهم سمية عصبية. أظهر نموذج الرئيسيات غير البشرية للسمية العصبية CAR باستخدام خلايا CAR T ذاتية الاستهداف لـ CD20 خلايا CAR T ولكن أيضًا تراكم الخلايا التائية غير CAR في CSF وحمة الدماغ المتوافقة مع التهاب الدماغ. 62 من غير الواضح ما إذا كانت الخلايا التائية متفرجة أم مساهمات نشطة في تطوير السمية العصبية والحفاظ عليها. لا يبدو أن وجود خلايا CAR T في السائل الدماغي النخاعي كافٍ للتسبب في السمية العصبية في حد ذاته ، على الرغم من أن تحديد سمات السائل الدماغي النخاعي قد لا يعكس كمية تسلل متني الدماغ الذي قد يساهم في علم الأمراض. كشفت دراسات تشريح الجثة بعد حالات السمية العصبية القاتلة عن نتائج متغيرة بما في ذلك ندرة الخلايا التائية غير CAR في حمة الدماغ و CSF ، وإصابة المادة البيضاء مع تسلل البلاعم وتنشيط الخلايا الدبقية ، 63 وتنشيط بطاني مع اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري واضطراب الأوعية الدموية متعدد البؤر. 51 على الرغم من أنه يمكن رؤية الخلايا الليمفاوية في الحمة و CSF ، لا يوجد التهاب الأوعية الدموية أو دليل على الاستهداف المباشر للعناصر العصبية.

بمجرد النظر في مجموعها مع CRS ، يتم الآن التعرف على ICANS كعملية منفصلة ولكنها ذات صلة من CRS تتطلب تصنيفًا منفصلاً. استخدمت معظم المراكز في البداية معايير المصطلحات العامة للأحداث الضائرة لتصنيف الأحداث السلبية العصبية ، مع خروج البعض عنها لتصنيف النوبات. تم تحدي تصنيف ضعف الإدراك من خلال الذاتية المتأصلة في تحديد درجة ضعف أنشطة الحياة اليومية في المرضى في المستشفى. نشرت مجموعة إجماع كارتوكس نظام تصنيف للسمية العصبية للخلايا التائية CAR التي تضمنت نظام تسجيل من 10 نقاط يشتمل على العناصر الرئيسية لفحص الحالة العقلية المصغرة لتقييم درجة الاعتلال الدماغي عن طريق التغييرات في الكلام والتوجيه والكتابة اليدوية والتركيز. . جعلت هذه الأداة تقييم الاعتلال الدماغي أسهل وأكثر قابلية للتكرار من خلال تعيين درجة موضوعية للدرجات ، ومع ذلك ، فإن الجوانب الأخرى لتصنيف CARTOX ، أي قياس ضغط الفتح والوذمة الحليمية ، كانت مرهقة للغاية ومن المحتمل أن تكون غير دقيقة للتوسع في الاستخدام الواسع. تستند إرشادات إجماع ASBMT الجديدة لتصنيف ICANS على مخطط الدرجات السابقة وتوفر طريقة موضوعية وسهلة التطبيق وأكثر دقة لتصنيف شدة ICANS. 14 تستخدم أداة فحص اعتلال الدماغ المحدثة ، تسمى درجة اعتلال الدماغ بخلايا المستجيب المناعي (ICE) ، والتي تشبه درجة CARTOX-10 ولكنها تتضمن عنصرًا لتقييم فقدان القدرة على الكلام الاستقبالي الذي يشيع ظهوره في هؤلاء المرضى (الجدول 2). المقياس الجديد المكون من 10 نقاط سهل الإدارة ويمكن استخدامه أيضًا كأداة فحص. لتصنيف ICANS ، يتم حساب درجة ICE جنبًا إلى جنب مع تقييم مستوى الوعي ، والنوبة ، والنتائج الحركية ، وارتفاع الضغط داخل الجمجمة / الوذمة الدماغية. يتم تحديد درجة ICANS من خلال الحدث الأكثر خطورة (الجدول 3). على سبيل المثال ، يتم تصنيف المريض الذي حصل على درجة 3 في ICE ولديه نوبة معممة على أنه من الدرجة 3 ICANS. بالنسبة للأطفال الذين تقل أعمارهم عن 12 عامًا ، فإن الدرجات هي نفسها باستثناء تقييم كورنيل لهذيان الأطفال الذي حل محل درجة ICE. 14

تتم مناقشة دور التدخلات المثبطة للمناعة بالنسبة لـ ICANS مع عتبات للتدخل تختلف اختلافًا كبيرًا بين المراكز. استخدم البعض الرعاية الداعمة وحدها بسبب اكتشاف أن معظم السمية العصبية تتحلل من تلقاء نفسها في غضون 3-4 أسابيع بعد حقن الخلايا التائية CAR. 1 يستخدم البعض الآخر علاجًا عدوانيًا بعوامل مثبطة للمناعة. 13،64 يعاني معظم مرضى ICANS أيضًا من CRS ، 50،51 والتي يمكن علاجها باستخدام التوسيليزوماب أو المنشطات في الحالات المقاومة لـ CRS التي لا تستجيب لتوسيليزوماب. 10،12،37،64 لقد تم افتراض أن التوسيليزوماب قد يزيد من حدوث وشدة ICANS من خلال زيادة انتشار IL-6 في الجهاز العصبي المركزي. وجدت 40،65 دراسة أنه على الرغم من أن العلاج المبكر باستخدام tocilizumab قلل من حدوث CRS الشديد ، إلا أنه لم يرتبط بانخفاض حدوث أو شدة ICANS في الواقع ، فقد تكون معدلات ICANS الشديدة أعلى قليلاً. 3 لذلك لا ينصح باستخدام Tocilizumab بشكل عام لعزل ICANS. تستخدم معظم المراكز الكورتيكوستيرويدات كعلاج من الدرجة الأولى لـ ICANS المعزولة مع tocilizumab بالإضافة إلى الكورتيكوستيرويدات المعطاة لـ ICANS والتي تتطور بالتزامن مع CRS ، على الرغم من أن العلاج لا يزال تجريبيًا إلى حد كبير ولا توجد بيانات التجارب السريرية حتى الآن مقارنة الأساليب المختلفة. يتم استخدام الكورتيكوستيرويدات المختلفة اعتمادًا على المعايير المؤسسية ، على الرغم من أن استخدام الديكساميثازون هو الأكثر شيوعًا لأنه يحتوي على اختراق ممتاز للجهاز العصبي المركزي ويحسن من سلامة الحاجز الدموي الدماغي. يتم استخدام جرعة عالية من النبض من ميثيل بريدنيزولون في الحالات الأكثر شدة من ICANS بناءً على الخبرة في اضطرابات الالتهاب العصبي الخاطف. يبدو أن المرضى الذين يتلقون الكورتيكوستيرويدات لتثبيط المناعة لديهم استجابات مضادة للأورام مماثلة ، ومع ذلك ، فإن ما إذا كانت هناك تأثيرات على متانة مغفرة المرض غير محدد. 66 لم تتم مقارنة عتبات إعطاء العلاج بمضادات IL-6 والكورتيكوستيرويدات وكذلك نظم الجرعات بشكل مستقبلي. يعد التطوير الأخير لمقياس الدرجات العالمي لـ ICANS و CRS 14 خطوة أساسية في بناء إرشادات أكثر قابلية للتعميم لإدارة السمية.

يجب تقييم الاستراتيجيات المتكيفة مع المخاطر لتعديل جرعة الخلايا التائية CAR بناءً على عبء المرض والتوسع المتوقع في CAR في الجسم الحي. تم التخطيط لدراسات التدخل المبكر باستخدام علم الأحياء siltuximab و anakinra. Siltuximab هو جسم مضاد أحادي النسيلة يربط بشكل مباشر IL-6 ، والذي تم استخدامه لإدارة CRS الشديد والسمية العصبية 40،67 ولكن لم يتم تقييمه بعد كتدخل مبكر. مضاد مستقبل IL-1 anakinra هو نهج واعد آخر. في نموذج فأر لـ CRS المرتبط بالخلايا التائية والسمية العصبية ، منع إعطاء مضاد مستقبل IL-1 في وقت تسريب الخلايا التائية CAR T كل من CRS والسمية العصبية. 47 قد تكون الأساليب العلاجية الأخرى ، بما في ذلك تثبيط مسارات السيتوكين الأخرى بواسطة الأجسام المضادة ، أو مثبطات الجزيئات الصغيرة ، أو استراتيجيات منع إثارة الجهاز العصبي المركزي أو تعزيز صحة الخلايا البطانية مفيدة ، ولكن البيانات البشرية غير متوفرة. من الأهمية بمكان أن يتم تقييم الاستراتيجيات الوقائية في التجارب السريرية.

تتطلب علاجات الخلايا التائية CAR T-cell بنية تحتية وعمليات ومهام سير عمل مختلفة عن تلك الموجودة في ممارسة الأورام العامة. يجب التحكم في درجة حرارة منتجات الخلايا في جميع الأوقات ، بما في ذلك أثناء التحضير والشحن والإدارة. يجب أن تتمتع البرامج التي تدير خلايا CAR T بإمكانية الوصول إلى الفصادة لمجموعات الخلايا أحادية النواة ومنشآت معالجة الخلايا للتخزين المؤقت. لا تقل أهمية عن سلسلة الوصاية وتحديد المنتج من التجميع إلى الشحن إلى منشأة التصنيع ، والعودة إلى الموقع السريري ، ومن خلال التسريب. أيضًا ، على الرغم من اعتبارها "أدوية حية" ، إلا أن حركية التوسع لا يمكن التنبؤ بها مثل الأدوية التقليدية. تمتلك خلايا CAR T أيضًا إمكانية حدوث تسمم شديد ، بما في ذلك CRS والسميات العصبية التي تتطلب فرقًا متخصصة في كل من المرضى الداخليين والخارجيين. وتشمل هذه الممرضات والمنسقين والأطباء ذوي الخبرة في السمية المرتبطة بالخلايا التائية CAR T- والتكثيف وأطباء الأعصاب.

تتطلب الإدارة الآمنة لهذه العلاجات أيضًا التعليم المناسب ، والكفاءات ، وإجراءات التشغيل الموحدة ، والعمليات ، والإشراف الإداري. بينما نتعلم كيفية تحديد المرضى المعرضين لخطر التسمم بشكل أفضل والوقاية من الآثار الجانبية وإدارتها ، يجب أن يتلقى المرضى الذين يخضعون للعلاج بالخلايا التائية CAR T-cell هذه العلاجات فقط في المراكز التي تضم موظفين مهرة ، والعمليات والإجراءات المعمول بها ، والبنية التحتية المناسبة. ما إذا كان ينبغي أن تدار هذه العلاجات من قبل الأطباء في برامج زرع الخلايا الجذعية ، من خلال التركيز على المرض أو أخصائي الأورام العام ، أو الأطباء في التخصصات الأخرى يتطور في مؤسسات مختلفة.

طورت FACT معايير مراجعة الأقران والتي تم استخدامها لأكثر من 20 عامًا لاعتماد برامج العلاج بالخلايا المكونة للدم (HCT). تشمل المعايير الحالية مجالات تصنيع وإدارة العلاج الخلوي والمعالجة والجوانب السريرية لكليات التقنية العليا. قامت FACT مؤخرًا بتطوير معايير IEC نظرًا للمتطلبات الفريدة وأوجه التشابه بين IECs و HCT وبعد الاهتمام الصريح من برامج العلاج الخلوي والوكالات التنظيمية والشركات المصنعة التجارية. تتضمن معايير FACT IEC مجالات تثقيف الموظفين وكفاءاتهم ، وسلسلة الحراسة والتوسيم ، وإدارة السميات ، وإدارة البيانات ، وتحليل النتائج. 68 تسمح معايير واعتماد FACT IEC بنماذج مختلفة لتكامل الفرق السريرية المختلفة بما في ذلك سرطان الدم والأورام اللمفاوية والأورام الصلبة وبرامج كليات التقنية العليا. تستخدم معظم البرامج المعتمدة حتى الآن الجودة والبنية التحتية التشغيلية لبرامج كليات التقنية العليا الخاصة بها للامتثال لمعايير IEC بمستويات مختلفة من تكامل البرامج الأخرى اعتمادًا على المؤسسة.

لا يزال العلاج التجاري للخلايا التائية CAR يمثل خطرًا ماليًا على المستشفيات ، مما يخلق حاجزًا أمام المرضى الذين يمكنهم الاستفادة من هذا العلاج الجديد. فاجأت الموافقة السريعة من إدارة الغذاء والدواء على أول منتجين تجاريين من خلايا CAR T-cell مجتمع الدافع على حين غرة. تُصنف منتجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية كأدوية ولكنها تشبه العلاجات الخلوية مثل زراعة الخلايا الجذعية.

على الرغم من أن علاج CAR T-cell هو مؤشر مغطى من قبل مراكز خدمات Medicare و Medicaid ، فإن هذا لا يعني أن السداد يغطي التكاليف التي يتكبدها المستشفى الذي يقدم العلاج. في 1 أكتوبر 2018 ، دخلت قاعدة نظام الدفع المستقبلي للمرضى الداخليين لعام 2019 حيز التنفيذ ، مما أعطى العلاج بالخلايا التائية CAR T-cell مجموعة مرتبطة بالتشخيص بدفع أعلى ، MS-DRG 16 ، والقدرة على الحصول على تعويض إضافي لخلية CAR T المنتج من خلال إضافة تقنية جديدة للدفع (NTAP). للحصول على المبلغ الكامل لـ NTAP ($ 186،500) ، يجب تعيين رسوم منتج CAR T-cell عالية بما يكفي عندما يتم تخفيضها بواسطة نسبة التكلفة إلى الشحن الخاصة بالمنشأة ، يمكن استرداد NTAP. 18 مستشفى أيضًا لديها القدرة على تلقي مدفوعات خارجية إذا كانت الرسوم مرتفعة بما يكفي لتصل إلى الحد الأدنى.

يعتبر برنامج Medicaid أيضًا عائقًا أمام المرضى الذين يمكن أن يستفيدوا من تلقي العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. نظرًا لأن برنامج Medicaid يختلف من ولاية إلى أخرى ، فقد تغطي خطة Medicaid الخاصة بالولاية العلاج بالخلايا التائية CAR إذا تم إجراؤها كمريض خارجي ، بينما قد تتطلب حالة أخرى دخول المريض إلى المستشفى. توفر بعض خطط Medicaid السداد على أساس كل يوم فقط وهو غير كافٍ لتغطية تكاليف المستشفيات ، ولا يسدد البعض الآخر سوى نسبة مئوية من تكلفة منتج CAR T-cell.

يقوم معظم الدافعين التجاريين بسداد التكاليف وفقًا لهيكل دفع سعر الحالة ، وهو ما يتطلب حاليًا التفاوض على اتفاقية الحالة الفردية لكل مريض. نظرًا لأن هذا العلاج جديد جدًا ، فإن معظم الدافعين والمستشفيات ليس لديهم البيانات اللازمة لتحديد المعدل الذي يجب أن يكون عليه لاتفاقية الحالة الفردية. يجب أن تفهم المستشفيات أيضًا ما الذي يدرجه الدافعون في معدل الحالة وكيف سيعوضون عن منتج الخلية.

نظرًا لأن العلاج بالخلايا التائية CAR من المحتمل أن يكون متاحًا لمزيد من المرضى لمزيد من مؤشرات المرض ، يجب إعادة تقييم تكلفة منتج الخلايا التائية CAR T من قبل الشركات المصنعة. على الرغم من أن التكلفة الأولية لتوليد الملكية الفكرية والبحث والتطوير وإنشاء مرافق التصنيع كبيرة ، فإن تكلفة توسيع قدرات التصنيع لن تكون كبيرة. إذا كان من المقرر استخدام العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية على نطاق واسع عبر الأورام الخبيثة الدموية ، فسيلزم خفض سعر المنتج لمقارنة الخيارات العلاجية الحالية بشكل وثيق.

بسبب كل هذه المشكلات ، لا يزال السداد يمثل عائقًا أمام المرضى الذين يمكن أن يستفيدوا من تلقي العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. يجب أن تتواصل المستشفيات مع الدافع في أقرب وقت ممكن بعد تحديد المريض كمرشح لأن المفاوضات قد تتراوح من بضعة أيام إلى عدة أسابيع ، اعتمادًا على خبرة ومعرفة المفاوضين.

باختصار ، لقد رأينا نتائج مشجعة للغاية مع العلاج بالخلايا التائية CAR T ، مع إدراك أن هناك مشكلات سمية ومالية تؤكد مدى تعقيد هذا النهج القيم. مع المزيد من الخبرة والتعاون ، نأمل أن تنخفض السميات والتكاليف ، مما يزيد من توفر خلايا CAR T للمرضى المحتاجين.

تتوفر الإفصاحات التي قدمها المؤلفون وبيان توفر البيانات (إن أمكن) مع هذه المقالة على DOI https://doi.org/10.1200/EDBK_238691.

يمثل ما يلي معلومات الكشف المقدمة من قبل مؤلفي هذه المخطوطة. تعتبر جميع العلاقات مقابل تعويض. العلاقات ذاتية ما لم تتم الإشارة إليها. أنا = أحد أفراد العائلة المباشرين ، المؤسسة = مؤسستي. قد لا تتعلق العلاقات بموضوع هذه المخطوطة. لمزيد من المعلومات حول سياسة ASCO الخاصة بتضارب المصالح ، يرجى الرجوع إلى www.asco.org/rwc.

الأتعاب: ماجنتا نوفارتيس

دور استشاري أو استشاري: Adaptimmune Magenta Novartis Velos (I)

السفر والإقامة والمصروفات: ماجنتا نوفارتيس

توظيف: HCA للرعاية الصحية

الأتعاب: جونو ثيرابيوتكس كايت فارما

دور استشاري أو استشاري: إنسيتي جونو ثيرابيوتيكس كايت فارما نوفارتيس


أسباب متلازمة إطلاق السيتوكين

تحدث متلازمة إطلاق السيتوكين بعد العلاج بالعلاج المناعي الذي ينشط الخلايا التائية لمحاربة السرطان. تؤدي هذه العلاجات إلى استجابة التهابية مناعية واسعة النطاق بسبب إطلاق السيتوكينات.

في سرطان الأطفال ، تشمل العلاجات المناعية المرتبطة غالبًا بـ CRS blinatumomab و tisagnlecleucel.

    (Blincyto®) هو جسم مضاد أحادي النسيلة (BITE) يعمل على إنخراط الخلايا التائية ثنائية الخصوصية. يعمل هذا الدواء عن طريق جعل الخلايا التائية تستهدف بروتينًا يسمى CD19 موجودًا في بعض أنواع خلايا سرطان الدم. (Kymriah®) هو علاج مناعي للخلايا التائية. إنه يعمل عن طريق هندسة الخلايا التائية بحيث يكون لها مستقبلات خاصة تسمى مستقبلات المستضدات الكيميرية (CARs). تساعد هذه المستقبلات الخلايا التائية في التعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها.

حاليًا ، غالبًا ما يستخدم العلاج المناعي للخلايا التائية CAR في سرطان الأطفال في الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الانتكاس أو المقاوم للحرارة (ALL).

مستقبل المستضد الكيميري ، أو العلاج بالخلايا التائية CAR ، هو أحد العلاجات المرتبطة بمتلازمة إطلاق السيتوكين. يعيد أطباء العلاج بالخلايا التائية CAR T الخلايا المعدلة للمرضى للتعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها.


كالوس ، م وآخرون. تتمتع الخلايا التائية التي تحتوي على مستقبلات مستضدات خيمرية بتأثيرات قوية مضادة للأورام ويمكنها إنشاء ذاكرة في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم المتقدم. علوم. ترجمة. ميد. 3، 95ra73–95ra73 (2011).

سافولدو ، ب. وآخرون. يحسن تكلفة CD28 من توسع واستمرار الخلايا التائية المعدلة لمستقبل المستضد الكيميري في مرضى سرطان الغدد الليمفاوية. J. كلين. التحقيق. 121, 1822–1826 (2011).

مود ، إس إل وآخرون. مستقبلات المستضد الكيميري الخلايا التائية من أجل مغفرة مستدامة في سرطان الدم. نيو إنجل. جيه ميد. 371, 1507–1517 (2014).

Porter، D.L، Levine، B. L.، Kalos، M.، Bagg، A. & amp June، C.H. الخلايا التائية المعدلة لمستقبل المستضد الكيميري في سرطان الدم الليمفاوي المزمن. نيو إنجل. جيه ميد. 365, 725–733 (2011).

Bonifant، C.L، Jackson، H. J.، Brentjens، R.J & amp Curran، K. J. Toxicity and management in CAR T-cell therapy. مول. هناك. Oncolytics. 3, 16011 (2016).

مورجان ، آر إيه وآخرون. تقرير حالة عن حدث ضار خطير بعد إعطاء الخلايا التائية المنقولة بمستقبل مستضد خيمري يتعرف على ERBB2. مول. هناك. 18, 843–851 (2010).

فيتزجيرالد ، جيه سي وآخرون. متلازمة إطلاق السيتوكين بعد العلاج بالخلايا التائية لمستقبل المستضد الخيمري لسرطان الدم الليمفاوي الحاد. كريت. رعاية ميد. 45، e124 – e131 (2017).

Maude ، S. L. ، Barrett ، D. ، Teachey ، D. T. & amp Grupp ، S. A. إدارة متلازمة إطلاق السيتوكين المرتبطة بعلاجات جديدة تشارك الخلايا التائية. جيه السرطان (سودبيري ، ماس) 20, 119 (2014).

Brudno، J.N & amp Kochenderfer، J.N. دم 127, 3321–3330 (2016).

يوكوتا ، إس وآخرون. فعالية وسلامة tocilizumab في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب: تجربة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، وهمي تسيطر عليها ، المرحلة الثالثة من الانسحاب. لانسيت 371, 998–1006 (2008).

دافيلا ، إم إل وآخرون. إدارة الفعالية والسمية لـ19-28z خلية تائية في سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية. علوم. ترجمة. ميد. 6، 224ra225-224ra225 (2014).

بود ، إل إي وآخرون. الجمع بين مستقبل مستضد خيمري CD20 ومفتاح انتحاري كاسباس 9 محرض لتحسين فعالية وسلامة العلاج المناعي بالتبني بالخلايا التائية للورم الليمفاوي. بلوس واحد 8، e82742 (2013).

تومرز ، كيو آر وآخرون. التصوير أثناء الجراحة لمستقبلات الفولات الموجبة لسرطان المبيض والثدي باستخدام عامل الورم المحدد EC17. Oncotarget 7, 32144 (2016).

داينتي ، إل إيه وآخرون. يرتبط الإفراط في التعبير عن بروتين ربط الفولات والميسوثلين بسرطان الرحم المصلي. جينيكول. اونكول. 105, 563–570 (2007).

Kelemen، L. E. دور مستقبلات حمض الفوليك α في تطور السرطان وتطوره وعلاجه: السبب ، النتيجة ، أم المتفرج الأبرياء؟ كثافة العمليات ياء السرطان 119, 243–250 (2006).

O’Shannessy، D. J.، Somers، E. B.، Maltzman، J.، Smale، R. & amp Fu، Y.-S. تعبير مستقبلات حمض الفوليك ألفا (FRA) في سرطان الثدي: تحديد نوع فرعي جزيئي جديد والارتباط بمرض سلبي ثلاثي. + 1, 22 (2012).

توفولي ، ج. وآخرون. الإفراط في التعبير عن بروتين رابط الفولات في سرطانات المبيض. كثافة العمليات ياء السرطان 74, 193–198 (1997).

ميدلفورت ، ك وآخرون. تحسن كبير في الطاقة مع الحد الأدنى من الاضطراب الهيكلي في جسم مضاد متحور عالي التقارب. جيه مول. بيول. 343, 685–701 (2004).

كيم ، إم إس وآخرون. إعادة توجيه خلايا CAR-T المعدلة وراثيًا باستخدام جزيئات صغيرة ثنائية الوظيفة. جيه. تشيم. شركة 137, 2832–2835 (2015).

لي ، واي جي وآخرون. إن استخدام خلية CAR T واحدة والعديد من المحولات ثنائية الخصوصية يسهل القضاء على العديد من الأورام الصلبة المختلفة مستضديًا. الدقة السرطان. 79, 387–396 (2019).

جيافريديس ، ت. وآخرون. يتم توسط متلازمة إطلاق السيتوكينات المستحثة بالخلايا التائية عن طريق الضامة وتخفف عن طريق حصار IL-1. نات. ميد. 24, 731–738 (2018).

سينتمان ، م. وآخرون. آليات السمية الحادة في NKG2D Chimeric Antigen Receptor T Cell Mice- Retreat. J. إمونول. 197, 4674–4685 (2016).

نوريلي ، إم وآخرون. مطلوب IL-1 و IL-6 المشتق من الخلايا الوحيدة بشكل تفاضلي لمتلازمة إطلاق السيتوكين والسمية العصبية بسبب الخلايا التائية CAR. نات. ميد. 24, 739–748 (2018).

van der Stegen، S. J. et al. النمذجة قبل السريرية في الجسم الحي لمتلازمة إطلاق السيتوكين التي تسببها الخلايا التائية البشرية المعاد استهدافها من قبل ErbB: تحديد نافذة للفرص العلاجية؟ J. إمونول. 191, 4589–4598 (2013).

Wunderlich ، M. وآخرون. نموذج xenograft لمتلازمة تنشيط البلاعم قابل للعلاج بمضادات CD33 ومضاد IL-6R. رؤية اللجنة المشتركة الدولية 1، e88181 (2016).

Kenderian S. S. et al. يمنع Ruxolitinib متلازمة إطلاق السيتوكين بعد العلاج بالخلايا CART دون التأثير على التأثير المضاد للورم في نموذج طعم أجنبي. دم 128, 652 (2016).

Birn، H.، Spiegelstein، O.، Christensen، E.I & amp Finnell، R.H. إعادة الامتصاص الأنبوبي الكلوي للفولات بوساطة بروتين رابط الفولات 1. جيه. شركة نفرول. 16, 608–615 (2005).

Corrocher، R. et al. الارتباط التفاضلي للفولات بواسطة حدود فرشاة القشرة الكلوية للجرذان ومستحضرات الغشاء القاعدية. بروك. شركة إكسب. بيول. ميد. 178, 73–84 (1985).

Morshed، K.M، Ross، D.M & amp McMartin، K.E. تتوسط بروتينات نقل الفولات في النقل ثنائي الاتجاه لـ 5-ميثيل تتراهيدروفولات في خلايا الأنابيب البشرية القريبة المستزرعة. نوتر. 127, 1137–1147 (1997).

تيرتل ، سي جيه وآخرون. خلايا CD19 CAR-T من CD4 +: تركيبة CD8 + في الخلايا B البالغة جميع المرضى. J. كلين. التحقيق. 126, 2123–2138 (2016).

باربر ، د. ل. وآخرون. استعادة الوظيفة في خلايا CD8 T المنهكة أثناء العدوى الفيروسية المزمنة. طبيعة سجية 439, 682 (2006).

وهيري ، إرهاق خلايا E. J. T. نات. إمونول. 12, 492 (2011).

هاي ، كاي وآخرون. الخواص الحركية والعلامات الحيوية لمتلازمة إطلاق السيتوكين الوخيم بعد العلاج بالخلايا التائية المعدلة بمستقبل مستضد خيمري CD19. دم 130, 2295–2306 (2017).

كاو ، واي وآخرون. تصميم الخلايا التائية لمستقبلات المستضدات الكيميرية القابلة للتحويل والتي تستهدف سرطان الثدي. انجيو. تشيم. 128, 7646–7650 (2016).

Lohmueller J. J.، Ham J. D.، Kvorjak M.، Finn O.J. mSA2 المعزز بالبيوتين المرتبط بالخلايا CAR T لاستهداف الورم الشامل. علم الأورام 7، e1368604 (2017).

Ma ، J. S. et al. استراتيجية متعددة الاستخدامات للتحكم في خصوصية ونشاط الخلايا التائية المهندسة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 113، E450 – E458 (2016).

رودجرز ، دي تي وآخرون. التنشيط بوساطة التبديل وإعادة استهداف خلايا CAR-T للأورام الخبيثة للخلايا B. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 113، E459 – E468 (2016).

تامادا ، ك وآخرون. إعادة توجيه الخلايا التائية المعدلة وراثيًا نحو أنواع مختلفة من السرطان باستخدام الأجسام المضادة الموسومة. كلين. الدقة السرطان. 18, 6436–6445 (2012).

Urbanska، K. et al. استراتيجية عالمية للعلاج المناعي بالتبني للسرطان من خلال استخدام مستقبلات مستضد الخلايا التائية الجديدة. الدقة السرطان. 72, 1844–1852 (2012).

Correia ، I. استقرار أنماط IgG في مصل الدم. في: مابس (محرران). تايلور وأمبير فرانسيس (2010).

Huang، L.، Lu، J.، Wroblewski، V. J.، Beals، J.M & amp Riggin، R.M في توصيف الجسم المضاد أحادي النسيلة في الجسم الحي بواسطة LC / MS / MS. شرجي. تشيم. 77, 1432–1439 (2005).

مانكاروس ، إس وآخرون. نصف عمر فئات IgG الفرعية والأجسام المضادة المحددة في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة الأولي الذين يتلقون الغلوبولين المناعي عن طريق الوريد. مختبر J. كلين. ميد. 112, 634–640 (1988).

Doyle ، P. J. ، Lipetskaia ، L. ، Duecy ، E. ، Buchsbaum ، G. & amp Wood ، R. W. Sodium fluorescein أثناء تنظير المثانة أثناء الجراحة. Obstet. جينيكول. 125, 548–550 (2015).

Keerl، R.، Weber، R.K، Draf، W.، Wienke، A. & amp Schaefer، S.D. استخدام محلول فلورسين الصوديوم للكشف عن ناسور السائل النخاعي: تحليل 420 إدارة والمضاعفات المبلغ عنها في أوروبا والولايات المتحدة. منظار الحنجرة 114, 266–272 (2004).

ليمون ، سي ب وآخرون. تأثير الأنظمة الغذائية المرتفعة والمنخفضة من حمض الفوليك على مستويات مستقبلات حمض الفوليك في الأنسجة والاستجابات المضادة للأورام تجاه اقتران دواء الفولات. فارماكول. إكسب. هناك. 327, 918–925 (2008).

أوريانا ، إي إيه وآخرون. FolamiRs: توصيل جزيئات الحمض النووي الريبي الميكروي (microRNAs) لاستهداف Ligand وخالٍ من المركبات من أجل علاج السرطان. علوم. ترجمة. ميد. 9، eaam9327 (2017).


الكاتب الاشتراكات

YT: إعداد المخطوطة وكتب الجزء الرئيسي من المخطوطة. JL: جمع الأدلة ، وكتب أجزاء المخطوطة ، وتحرير المخطوطة. DZ: ساعد في إجراء التحليل بمناقشات بناءة. ZX: ساعد في مراجعة المخطوطة وقدم العديد من الاقتراحات المهنية. JJ: الأفكار ، وصياغة الأهداف والغايات البحثية الشاملة. CW: مراجعة نقدية للمخطوطة وتمويل المشروع وبدء الدراسة. وافقت جميع المؤلفين النسخة النهائية من المخطوط.


خلفية

يُعد العلاج بالخلايا التائية من أكبر الابتكارات في مجال مكافحة الأورام. يعد النجاح الملحوظ للعلاج الذي يستهدف CD19 بوساطة CAR للأورام الخبيثة الحرارية للخلايا B خطوة أولى رئيسية في التغلب على السرطانات. ومع ذلك ، فقد أصبحت التفاعلات الجانبية أحد العوائق الرئيسية التي تحول دون تطبيق العلاج CAR لعلاج الأورام ، كما أن متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) شائعة وحتى مهددة للحياة. تم وصف CRS سابقًا على أنها متلازمة إكلينيكية تتميز بفرط نشاط الجهاز المناعي المرتبط بتوسع خلايا CAR T وزيادة في السيتوكينات المصلية والمواد المسببة للالتهابات [1 ، 2]. يمكن تصنيف شدة CRS من الدرجة 1 إلى 4 ، مع مظاهر من الحمى وانخفاض ضغط الدم إلى نقص الأكسجة والصدمة وسمية الأعضاء [3]. في الوقت الحالي ، لا يتم فهم الفيزيولوجيا المرضية لـ CRS تمامًا ، ولكن من الشائع حدوثها بسبب التأثيرات المستهدفة للخلايا التائية CAR T وتؤدي بطريقة ما إلى تنشيط الخلايا المارة (كل من الخلايا المناعية والخلايا غير المناعية) في بيئة الورم [4 ]. يؤدي تنشيط هذه الخلايا المارة إلى بدء العملية الالتهابية والإنتاج الهائل للسيتوكينات ، مما يؤدي في النهاية إلى حدوث CRS. تم التأكد من أن السيتوكينات ، بما في ذلك IL-6 و IL-10 و interferon (IFN)-، هي السيتوكينات الأساسية ووجدت أنها مرتفعة باستمرار في مصل المرضى الذين يعانون من CRS [5،6،7،8]. على الرغم من فهمنا المحدود للآلية التي يتم من خلالها بدء وتضخيم سلسلة الاستجابة المناعية ، مما يؤدي في النهاية إلى عواصف خلوية ، يمكن أن يوفر تحديد هذه السيتوكينات الأساسية أدلة واعدة قد تحدد في النهاية المساهمين في التسبب في أمراض CRS. إن التركيب المعقد للبيئة المكروية للورم المرتبط بالخلايا التائية CAR تجعل عملية التعقب صعبة. حتى الآن ، اقترحت الدراسات التي أجريت على آليات CRS أن الضامة المشتقة من النخاع الشوكي هي منظمات رئيسية محتملة للإصابة بـ CRS.

في هذه المراجعة ، نلخص التقدم الحالي في أبحاث آلية CRS ونقترح أن تكون البلاعم المشتقة من النخاع هي المصدر الرئيسي للسيتوكين الأساسي IL-6 والوسيط الرئيسي لبدء وتفاقم الاستجابة المناعية المفرطة التي تعطل آليات الاستتباب التنظيمي و يؤدي إلى عواصف خلوية.

قد تكون البلاعم هي المصدر الرئيسي للسيتوكين الأساسي في CRS

الفيزيولوجيا المرضية لـ CRS ليست مفهومة تمامًا. يمكن أن يتم تشغيل CRS من خلال التأثيرات على الهدف الناتجة عن ارتباط الخلية التائية المهندسة مع هدفها والتجنيد اللاحق وتفعيل الخلايا المناعية أو غير المناعية. كشف عدد متزايد من التقارير أن البلاعم المشتقة من النخاع العظمي تلعب دورًا مهمًا في التسبب في الإصابة بـ CRS. يلخص الشكل 1 الفهم الحالي لدور الضامة في CRS.

توضيح لدور البلاعم في CRS. الضامة المرتبطة بـ CRS مشتق بشكل أساسي من النخاع الشوكي. في سيناريو CAR-T ، بدأ تسريب الخلايا التائية CAR في تعبئة سلالة البلعم الوحيدات في النخاع النخاعي. بمجرد تجنيدها لتوحيد الخلايا CAR T والخلايا السرطانية ، تحولت الضامة إلى التنشيط والتكاثر. تم بعد ذلك إفراز السيتوكينات الأساسية في CRS من البلاعم إلى البيئة المكروية ، والتي تم إجراؤها بواسطة آليات متعددة بما في ذلك تفاعل CD40-CD40L مع خلايا CAR T وحلقة ذاتية التحسين من الكاتيكولامين. وكانت كل هذه السيتوكينات تشارك بعد ذلك في نشأة وانتعاش CRS. أيضًا ، ثبت أن الإنتاج الأساسي لـ GM-CSF من خلايا CAR T قادر على تحفيز وتعزيز تعبئة وتكاثر سلالة الوحيدات الضامة ، مما أدى بشكل غير مفاجئ إلى حلقة ذاتية التضخيم لعملية CRS بأكملها. IFN مضاد للفيروسات ، GM-CSF عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة الضامة ، السيارات مستقبل مستضد خيمري

يُنظر حاليًا إلى IL-6 و IL-10 و IFN-على أنها السيتوكينات الأساسية المشاركة في CRS المتعلقة بخلايا CAR T [4 ، 9]. تم تأكيد المستويات المرتفعة من هذه السيتوكينات الأساسية في المرضى الذين يعانون من CRS وفي نماذج الفئران. تمت الموافقة على مثبطات مثل tocilizumab التي تمنع السيتوكينات الأساسية كاستراتيجيات علاجية لإدارة CRS في العيادة [8 ، 10 ، 11]. إن تتبع أصل هذه السيتوكينات الأساسية سيحدد بداية CRS.

في الوقت الحاضر ، يعد التركيز على إنتاج IL-6 خيارًا منطقيًا للباحثين للكشف عن آلية CRS. تم تأكيد IL-6 على أنه سيتوكين ذو منفعة متعددة الاتجاهات [12 ، 13] يتم إفرازه في ظل ظروف مختلفة ، مثل الإجهاد ، والعدوى ، وإصابات الأنسجة. يتم تحرير IL-6 ليس فقط من الخلايا المناعية ولكن أيضًا من الخلايا البطانية الوعائية وخلايا اللحمة المتوسطة والأرومات الليفية وغيرها من خلال تحفيز المستقبلات الشبيهة بالرول (TLRs) أو من خلال IL-1 أو عامل نخر الورم (TNF) -α [14]. خلال CRS ، يلعب كل من IL-6 ومؤثراته النهائية أدوارًا مهمة في تطور الأعراض السريرية. يمكن أن تؤدي المستويات العالية من IL-6 إلى تسرب الأوعية الدموية وتفعيل شلال التخثر التكميلي ، والذي يؤدي إلى تخثر منتشر داخل الأوعية الدموية وخلل في عضلة القلب [8]. ذكرت الدراسات السابقة على CRS أن IL-6 ينتج بشكل رئيسي عن طريق الخلايا التائية المنشطة [15 ، 16]. كشف باحثون آخرون أن الخلايا البطانية في الأوعية وسلالة البلاعم الوحيدات تشارك أيضًا في إنتاج IL-6 في CRS [17 ، 18]. يعد فهم المصدر والإشارات والأهداف الخلوية لـ IL-6 أمرًا بالغ الأهمية لإعلام تصميم الدراسات السريرية.

من خلال المزايا الهائلة التي يتمتع بها في نموذج xenogeneic الجديد لـ CRS ، من الأسهل تحديد أصل السكان في بيئة الورم CRS. أشارت العديد من الدراسات إلى الخلايا النخاعية الجديرة بالملاحظة التي تتسلل إلى الورم ، بما في ذلك العدلات ، والحمضات ، والخلايا المتغصنة والضامة ، في موقع الورم. تم اقتراح تعبير IL-6 ليكون بشكل أساسي نتيجة الضامة المرتبطة بـ CRS في نموذج الفأر البيج لنقص المناعة المشترك (SCID). ليس من المستغرب أن تحليل علامات سطح الخلية على هذه الضامة المرتبطة بـ CRS أظهر مستوى مرتفعًا من Ly6C ، مما يشير إلى سلالة أكثر إلتهابًا من البلاعم أحادية الخلية. علاوة على ذلك ، فإن منع IL-6 بمضاد مستقبلاته tocilizumab يمكن أن يخفف CRS بعدة آليات [10 ، 19 ، 20]. يبدو أن الضامة المشتقة من النخاع العظمي لها وظائف أكثر أهمية في CRS مما توقعنا سابقًا ، بناءً على الأدلة المتراكمة [21،22،23]. Bondanza et al. استخدم نموذج فأر NOD / SCID / IL2ry فارغ آخر (NSG) ووجد أن الخلايا الوحيدة كانت المصدر الرئيسي لـ IL-6 في CRS [11] ، واستنفاد الخلايا الأحادية منع الفئران من الميزات المرتبطة بـ CRS. كما أن عدد الخلايا الوحيدة يرتبط ارتباطًا سلبيًا بالبقاء على قيد الحياة. ومع ذلك ، وجدوا أن كبت الوحيدات كان له تأثير سلبي على تمدد الخلايا التائية CAR T وتصفية اللوكيميا ، وهو أمر يتناقض مع نتائج الدراسات الأخرى.

يُعرف Interleukin ‑ 1 ، وهو وسيط رئيسي للالتهابات الموضعية والجهازية ، أيضًا باسم السيتوكين الأساسي في عملية CRS [4 ، 24]. في نفس نموذج SCID-البيج المذكور أعلاه ، Sadelain et al. اقترح أن نوع مستقبل IL-1 من النوع 1 (IL1R1) قد تم تنظيمه في الخلايا النخاعية المرتبطة بالورم ، بينما تمت زيادة مستقبل النوع 2 IL-1 (IL1R2) في الخلايا النخاعية الطحالية خارج سرير الورم. بالنظر إلى أن ILR2 يعمل كمستقبل للطعم لإضعاف تأثير ILR1 في الالتهاب ، افترض الفريق أن التثبيط الداخلي لـ IL-1 ليس كافيًا لتقييد التوسط المسبّب للالتهاب لـ IL-1. كما هو متوقع ، فإن استخدام anakinra ، وهو مضاد لمستقبل IL-1 ، أبطل الوفيات المرتبطة بـ CRS [24].

الضامة التي يتم تنشيطها بشكل قانوني ، والمعروفة أيضًا باسم الضامة M1 ، تعمل كوسطاء للالتهابات. سينثاز أكسيد النيتريك المحرض (iNOS) هو أحد السيتوكينات المسببة للالتهابات التي تعبر عنها الضامة M1. تم تأكيد مشاركة iNOS في CRS في الدراسات الحديثة. Sadelain et al. أكد أن البلاعم كانت المصدر الرئيسي لـ iNOS بعد إعطاء خلايا CAR T في الجسم الحي [10]. يؤدي إنتاج Aberrant NO إلى توسع الأوعية وانخفاض ضغط الدم [25] ، وهو المظهر السريري الرئيسي الذي يهدد الحياة أثناء CRS والذي يسببه إدارة CAR T. علاوة على ذلك ، فإن العلاج بمثبط iNOS L-NIL أو 1400 W يمكن أن يحسن البقاء على قيد الحياة ويخفف من السمية في ظل ظروف CRS الشديدة في دراسة Sadelain. من ناحية أخرى ، هناك أيضًا أدلة تشير إلى آليات أخرى يشارك بها نظام iNOS في CRS. جورج وآخرون. وجد أن IL-6 يمكن أن يحفز نسخ Nos2 في خلايا البلازما [26]. يمكن أن يحفز IL-1β أيضًا التعبير الجيني وتوليف iNOS [27]. نظرًا لأن IL-6 و IL-1 يساهمان بشكل كبير في CRS ، فمن المعتقد أن iNOS له دور في CRS. يخفف حظر كل من IL-1 و IL-6 من CRS الحاد عن طريق تقليل جزء البلاعم iNOS + بشكل مكافئ ، مما يشير إلى أن NO هو أحد المستجيبين المتصلين من IL-1 و IL-6.

يتم إنتاج GM-CSF بواسطة الخلايا المكونة للدم والخلايا غير المكونة للدم المنشطة ، وهي تعمل كوسيط مهم أثناء الاستجابات الالتهابية وتتفاعل مع السكان النخاعي ، بما في ذلك الخلايا الوحيدة والخلايا الضامة [28 ، 29]. من المعروف أن GM-CSF يمكنه تنشيط الضامة عن طريق تعزيز استجابتها لـ CSF-1 (macrophage CSF) [29]. بالإضافة إلى ذلك ، تبين أن مستقبلات GM-CSF يتم التعبير عنها بشكل كبير في الخلايا الدبقية الصغيرة ، والضامة الدماغية ، والخلايا النجمية. وبالتالي ، يمكن أن تستجيب هذه الخلايا العصبية أيضًا للالتهاب ، مما قد يفسر الأعراض المرتبطة بالأعصاب بعد العلاج بالخلايا التائية CAR T [30]. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك GM-CSF في شبكة معقدة من الوساطة الالتهابية. يمكن أن تعمل السيتوكينات مثل IL-1β وعامل نخر الورم كمنتجات لـ GM-CSF ووسطاء لمؤثراتها النهائية [28]. بالنظر إلى أن الخلايا الوحيدة والسيتوكينات تلعب دورًا رئيسيًا في CRS ، فقد يكون منع GM-CSF استراتيجية محتملة في الإدارة السريرية لـ CRS. أكدت الدراسات الحديثة المشاركة الكبيرة لـ GM-CSF في CRS. لوحظ ارتفاع مستوى التعبير عن GM-CSF في نموذج طعم أجنبي مشتق من المريض ونماذج ما قبل السريرية خلال مرحلة CRS [10 ، 22]. يُعتقد أن خلايا CART T هي المصدر الرئيسي لـ GM-CSF [21 ، 22] ، والتي تم التحقق منها بشكل أكبر من خلال تقنية خروج المغلوب CRISPR في دراسة أجراها ستيرنر وزملاؤه. وجدت المجموعة أن التخلص من GM-CSF أثناء تصنيع خلايا CAR T يمكن أن يقلل من مستوى GM-CSF في نموذج xenograft [22]. للتحقيق في تأثير منع GM-CSF ، اختبروا lenzilumab ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يحيد GM-CSF البشري ، في نموذج طعم أجنبي مشتق من المريض.لوحظ انخفاض كبير في فقدان الوزن الناجم عن CRS ، وكذلك السيتوكينات مثل IL-2 و IL-1Ra. علاوة على ذلك ، أظهرت صور الرنين المغناطيسي للدماغ انخفاضًا في التهاب الدماغ. استخدم فريق آخر الجسم المضاد المعادل (Ab) ضد GM-CSF ووجدوا نتائج مماثلة [21]. في دراسة أجرتها Sachdeva ، تم تقليل السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، مثل IL-6 و MCP-1 و IL-8a ، بشكل كبير بواسطة Ab بطريقة تعتمد على الجرعة. في الوقت نفسه ، ليس لـ Ab أي تأثير على مستويات التعبير عن السيتوكينات الخلوية التائية الرئيسية ، مثل IFN-γ و TNF-α و IL-10 ، حتى عند الجرعات العالية. تشير هذه النتيجة إلى أن تحييد GM-CSF لا يؤثر على تأثير خلايا CAR T. بالنظر إلى أن المعالجة الوقائية المبكرة للتوسيليزوماب يمكن أن تزيد من المعدلات الإجمالية للسمية العصبية في التجارب السريرية [19 ، 31] ، قد يكون GM-CSF هو الهدف المحتمل والمحتمل التالي في علاج CRS. يمكن أن تكون خلايا CAR T الكل في واحد ، التي تقضي على GM-CSF ، تصميمًا بديلًا لخلية CAR T.

تم تأكيد الفريتين ، وهو بروتين عالمي داخل الخلايا يخزن الحديد ويطلقه بطريقة مضبوطة ، عند مستوى مرتفع في مصل المرضى الذين يعانون من مرضى CRS الحاد [7 ، 9 ، 32 ، 33]. من المعروف أن الفيريتين المصل هو متفاعل في المرحلة الحادة يشير إلى درجة الالتهاب في العدوى ، والروماتيزم ، وداء الدم ، والأورام الخبيثة. كشفت التجارب أن مستويات عالية من الفيريتين يتم إطلاقها استجابة لتنشيط البلاعم الناتج عن تحفيز الإنترفيرونيزيل أو الزراعة الجماعية مع مسببات الأمراض. أفادت الملاحظات السريرية لكثرة الخلايا الليمفاوية البلعمة (HLH) ومتلازمة تنشيط البلاعم (MAS) عند الأطفال أن الفيريتين كان مرتفعًا أيضًا في MAS / HLH ، والذي يشبه الزيادة في الفيريتين في CRS [34 ، 35]. يشير النمط المماثل لتنشيط البلاعم ، بما في ذلك الفيريتين المرتفع ، والفيبرينوجين المنخفض والمظهر الخلوي ، إلى احتمال وجود فيزيولوجيا مرضية متوازية لتورط البلاعم [32].

تلعب البلاعم دورًا رئيسيًا في البيئة المكروية للورم المرتبط بالخلايا التائية CAR T أثناء التسبب في CRS

أظهرت الأدلة أن زيادة IL-6 خلال CRS تم تحديدها على وجه التحديد في المواقع التي تتجمع فيها خلايا CAR T مع أنسجة الورم. غرس Giavridis وزملاؤه خلايا CAR T المعبرة عن mCD40L في نموذج NSG ، وتم التعرف على تفاعل CD40L-CD40 بين خلايا CAR T وسلالة الخلايا البلعمية أحادية الخلية أثناء CRS ، مما أدى أيضًا إلى CRS أكثر شدة [10]. بالنظر إلى أنه يمكن تحفيز إنتاج IL-6 بشكل مباشر عن طريق إشارات CD40L [36] ، فقد يكون هناك محور تنظيمي لخلايا البلاعم CAR T من خلال إشارات CD40L-CD40 المرتبطة بإنتاج السيتوكين. ومع ذلك ، نظرًا لأن hCD40L لا يمكن أن يتفاعل بشكل مباشر مع mCD40 [37] ، لا يبدو أن حدوث CRS يتأثر بغياب محور CD40L-CD40 في نموذج الماوس المستخدم بشكل شائع في الدراسات. لم يتم تحديد ما إذا كان التفاعل المباشر لخلايا CAR T والضامة مطلوبًا لـ CRS. ومع ذلك ، فإن نمط التفاعل المباشر هذا هو أحد الآليات التنظيمية الهامة لإنتاج السيتوكين في CRS.

أفادت دراسات سابقة أن البلاعم ، التي تعد المصادر الرئيسية للسيتوكينات الالتهابية ، يمكنها الاستجابة وإفراز الكاتيكولامينات عن طريق تنشيط المستقبلات الأدرينالية عند تعرضها لمحفزات التهابية [38 ، 39]. يؤدي هذا بدوره إلى إنتاج ضخم للسيتوكين في البلاعم ، كما يتضح من إصابة الرئة ونماذج التهاب الدماغ والنخاع المناعي [39 ، 40]. اللافت للنظر ، تم اكتشاف زيادة الكاتيكولامين خلال CRS ، وتأكد أن تفاعل خلية hCART19-Raji يؤدي إلى إطلاق الكاتيكولامينات والسيتوكينات (IL-2 و TNF و IFN-γ و MIP-1α). أكدت التجارب أن الإشارات المعتمدة على مستقبلات α1 الأدرينالية مسؤولة عن تنشيط إنتاج العديد من السيتوكينات ، بما في ذلك IL-6 و TNF و MIP-2 والكاتيكولامينات في البلاعم في دراسة أجراها Staedtke. تم تحديد إنتاج الكاتيكولامين كنمط يعتمد على التيروزين هيدروكسيلاز (TH) والذي يمكن أن يتضاءل بواسطة α-methyltyrosine (metyrosine ، MTR) ، ثم تتفاعل الكاتيكولامينات المفرزة بشكل كبير بدورها مع البلاعم لتشكيل حلقة تضخيم ذاتي [23] . تشير هذه النتائج الجديدة التي أجراها Staedtke إلى أن الكاتيكولامينات يمكن أن تعزز الإصابة الالتهابية أثناء CRS من خلال حلقة أمامية للتضخيم الذاتي في البلاعم.

التشخيص والتصنيف والعلاج الحالي لـ CRS

نظرًا لأنه يُعتقد أن CRS يمثل زيادة في السيتوكينات الالتهابية ، فإن تحديد العوامل الالتهابية والسيتوكينات المنتشرة يمكن أن يكون مفيدًا ويعمل كمؤشرات حيوية في تشخيص CRS وتصنيف الشدة. يتم قبول CRP بشكل عام كواسم حيوي أساسي لـ CRS نظرًا لارتباطه بـ CRS ، وقياس CRP سريع وسهل [16]. أكدت دراسة لاحقة وجود مستوى أعلى من CRP لدى الأفراد الذين يعانون من CRS من الدرجة ≥ 4 مقارنة بأولئك الذين لديهم درجات 0-3 [2]. على غرار CRP ، لوحظ أن مستوى الفيريتين الأساسي مرتفع في CRS ، وزاد أيضًا مستوى الذروة من الفيريتين في الصف ≥ 4 CRS [3 ، 32]. حددت قياسات مستويات الذروة لمحات السيتوكين العديد من السيتوكينات التي ترتبط بشدة CRS ، بما في ذلك IFN-γ و IL-6 و IL-8 و IL-10 و IL-15 و sIL2Rα و sgp130 و sIL6R و MCP-1 و MIP- 1α و MIP-1β و TNFRp55 و GM-CSF. بالإضافة إلى ذلك ، تمت زيادة بعض هذه السيتوكينات في أول 36 ساعة بعد ضخ خلايا CAR T ، بما في ذلك IFN-γ و IL-6 و IL-8 و IL-10 و IL-15 و MCP-1 و TNFRp55 و MIP- 1β ، وأظهر أنماطًا حركية مماثلة في مرضى B-ALL و CLL و NHL ، مما يشير إلى أنه يمكن استخدام هذه السيتوكينات للتنبؤ بـ CRS الشديد (الدرجة ≥ 4) [2 ، 32]. أظهرت المؤشرات السريرية الأخرى ، مثل ALT و AST و BUN و LDH و Cr ، زيادة ملحوظة في الدرجة ≥ 4 CRS مقابل الصف 0-3 CRS ، ولكن لسوء الحظ ، لم يكن أي من هذه العوامل مفيدًا للتنبؤات في الفترة المبكرة من بداية CRS . بالإضافة إلى ذلك ، ارتبط انخفاض الفيبرينوجين والتخثر لفترات طويلة بشكل كبير مع الدرجة ≥ 4 CRS في مجموعة الأطفال ، في حين تم الكشف عن نقص فيبرينوجين الدم واعتلال التخثر الخفيف في مجموعة البالغين [32]. يتم تلخيص المؤشرات الحيوية الحالية لـ CRS في الجدول 1.

قد تشير الحمى أو الارتفاعات في المؤشرات الحيوية المذكورة أعلاه إلى CRS وشيك في المرضى الذين يتلقون العلاج بالخلايا التائية CAR. يجب مراقبة هؤلاء المرضى عن كثب وتقييم شدة CRS. تم تطوير تقييم الدرجات الأكثر استخدامًا من قبل المعهد الوطني للسرطان معايير المصطلحات العامة للأحداث السلبية (CTCAE) (الجدول 2). بالنظر إلى أن علاجات كبت المناعة ترتبط ارتباطًا وثيقًا بخوارزمية علاج CRS ، يجب إجراء تشخيصات إضافية لاستبعاد الأسباب الأخرى للاستجابة الالتهابية الجهازية ، بما في ذلك العدوى وتطور الورم الخبيث.

بالإضافة إلى التعرف المبكر على CRS وتصنيفه ، فإن علاج السميات المرتبطة به يمثل تحديًا حاسمًا في إدارة CAR. تعتمد الاستراتيجية الحالية لعلاج CRS على خبرة الأطباء السريريين وآراء الخبراء [3 ، 31]. يعتمد نهج مريض معين على شدة CRS وفقًا لمخطط الدرجات والنسخة المنقحة التي طورها المعهد الوطني للسرطان (NCI) [3 ، 41]. يتم عرض العلاجات التفصيلية وفقًا للشبكة الوطنية الشاملة للسرطان (NCCN ، الإصدار 1 2020) في الجدول 2. يوصى باستخدام Tocilizumab والكورتيكوستيرويدات بشكل روتيني للمرضى الذين يعانون من الدرجة 2-4 من CRS. وقد لوحظت الزيادة في مصل IL-6 في مرضى CRS بعد العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. تم اعتبار Tocilizumab علاجًا مناسبًا لـ CRS الشديد ، والذي تم تأكيده في الدراسات التي أظهرت أن التوسيليزوماب كان قادرًا على عكس أعراض CRS بسرعة [3 ، 43 ، 44]. في أغسطس 2017 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار توسيليزوماب لعلاج CRS في المرضى الذين تبلغ أعمارهم سنتين أو أكثر.

يوضح الدليل السريري أن الكورتيكوستيرويدات يمكن أن تخفف بشكل فعال CRS ، وأن الكورتيكوستيرويدات هي الخيار المفضل للسيطرة على سمية CRS بسبب فعالية كبت المناعة. تم تجنب الكورتيكوستيرويدات سابقًا كعلاج أولي لـ CRS بسبب التأثيرات المعروفة لتوسيليزوماب ، الذي يخفف الأعراض بسرعة ، والآثار الضارة المحتملة للكورتيكوستيرويدات على جهاز المناعة [16]. بسبب اختراقها المحسن للحاجز الدموي الدماغي ، يوصى باستخدام الستيرويدات للتحكم في السمية العصبية [45]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التوسيليزوماب هو عقار مضاد أحادي النسيلة يمكنه على وجه التحديد القضاء على IL-6 في الدورة الدموية دون أي آثار ضارة على إشارات IL-6 للجهاز العصبي المركزي (CNS) لأنه لا يمكنه عبور حاجز الدم في الدماغ. وفقًا للملاحظات من التجارب السريرية الأولى لـ blinatumomab ، أظهر نظام وقائي يتم فيه إعطاء الكورتيكوستيرويدات قبل التخدير الخلوي ، تأثيرًا بارزًا للكورتيكوستيرويدات على الوقاية من CRS [46 ، 47]. كشفت تجربتان سريريتان حديثتان أن تطبيق الكورتيكوستيرويدات لم يؤثر على تكاثر الخلايا CAR T أو مدتها أو التأثيرات المضادة للورم [48 ، 49]. كان أحد التفسيرات المحتملة هو أن جرعة عالية من المنشطات لفترة أقصر (متوسط ​​4 أيام 91.3٪ 7 أيام) تم استخدامها في دراسة أجراها ليو [48]. حتى الآن ، تشير إرشادات الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان (NCCN) (الإصدار 1 في عام 2020) إلى أن الكورتيكوستيرويدات مفضلة في حالات انخفاض ضغط الدم الانكساري المستمر بعد حصار IL-6 وفي وجود CRS شديد.

التوقعات المرتكزة على البلاعم على علاج CRS

حددت الدراسات السابقة IL-1 كأحد السيتوكينات الأساسية المرتبطة بـ CRS. تم تأكيد Anakinra ، وهو مضاد IL-1R قادر على تخفيف الالتهاب [24] ، ليكون فعالًا في علاج CRS. قام Giavridis وزملاؤه بتصميم وبناء خلايا CAR T التي تفرز مضاد IL-1R ووجدوا منعًا كبيرًا للوفيات المرتبطة بـ CRS. يُعتقد أن سلالة الوحيدات الضامة تنتج IL-1 عند التنشيط ، ويتم إنتاج IL-6 استجابة لإشارات IL-1. كشف استكشاف آليات الحماية لحصار IL-1 و IL-6 أن حجب كلتا الإشارتين يمكن أن يقلل بالمثل من كسور iNOS + macrophage ويحسن CRS. ومع ذلك ، فإن الحصار المشترك لـ IL-1 و IL-6 لم يقلل بشكل أكبر من جزء الضامة iNOS + ، مما يشير إلى مسار مشترك لـ IL-6 و IL-1 في CRS [10]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي استخدام مثبط iNOS L-NIL أو 1400 W إلى تحسين البقاء على قيد الحياة وتخفيف السمية في حالات CRS الشديدة. يمكن أن يكون تحييد GM-CSF استراتيجية بديلة لإدارة CRS ، حيث أن GM-CSF هو وسيط مهم للوحدات الوحيدة في الاستجابة الالتهابية. أثبت ستيرنر وزملاؤه تأثير اللينزيلوماب على تقليل السيتوكينات المسببة للالتهابات ، وكذلك السمية العصبية [22]. تحييد الأجسام المضادة ضد GM-CSF كان له أيضًا تأثيرات مماثلة بطريقة تعتمد على الجرعة [21].

حتى الآن ، تمت الموافقة على عقار tocilizumab فقط من قبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج CRS. Anakinra ، المعتمد للاستخدام في التهاب المفاصل الروماتويدي النشط ، يخضع لتجارب سريرية لعلاج CRS والتحقق من فعاليته لا يزال معلقًا (NCT04359784 ، NCT04148430 ، و NCT04150913). لا تزال العوامل المحتملة الأخرى بحاجة إلى مزيد من التحقق منها في النماذج قبل السريرية والتجارب السريرية. كانت هناك أيضًا محاولات أخرى لإجراء تجارب سريرية في هذا المجال (تم الوصول إليه في 4 يونيو 2020) ، كما هو موضح في الجدول 3.

بالإضافة إلى استخدام مضادات السيتوكين أو الأجسام المضادة المعادلة لعلاج CRS عن طريق تخفيف الالتهاب ، فقد تم تطوير بعض الأفكار والطرق الجديدة مؤخرًا. في دراسة أجراها Staedtke ، تم الكشف عن أن حلقة الكاتيكولامين ذاتية التضخيم في الضامة لها دور حاسم في التسبب في الإصابة بـ CRS. أظهر التحليل في الجسم الحي انخفاضًا ملحوظًا في تلف الأنسجة والالتهابات في الفئران المحقونة بالبكتيريا التي تفرز تلقائيًا الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP). لوحظت نفس النتائج في نموذج الخلية التائية CD19 CAR T ، حيث يمكن منع إطلاق الكاتيكولامينات والسيتوكينات الناتجة عن تفاعل الورم الخلوي CAR T عن طريق إدارة ANP. وفقًا لتقريرهم ، كان إنتاج الكاتيكولامينات في البلاعم يعتمد على TH ، وتم تأكيد MTR لتخفيف السمية المرتبطة بالالتهاب في CRS الناجم عن الخلايا التائية CD19 ، على غرار إنتاج ANP [23]. دفعنا العمل المبتكر من قبل Staedtke إلى تحديد مسارات أخرى يمكن أن تنظم أو تنشط الخلايا المناعية أو الخلايا المارة وتؤدي إلى إطلاق السيتوكين ، والذي يوفر بدوره وسيلة جديدة لمنعها والتحكم في السميات المرتبطة بـ CRS.

حدد العمل الجديد من Karson S. Putt و Philip S. Low طريقة جديدة للتحكم في السميات المرتبطة بـ CRS. تم بناء مهايئ منخفض الوزن الجزيئي ، جسر فلورسين-فولات (FITC-فولات) ، والذي يربط على وجه التحديد الخلايا التائية والخلايا السرطانية. يتوسط جسر FITC-الفولات مشاركة خلية CAR T المضادة للفلوريسين مع سرطان يعبر عن مستقبلات حمض الفوليك. نظرًا لقصر وقت الدورة الدموية ، يمكن أن ينخفض ​​عدد الجسور التي يتوسطها المحول بين خلية CAR T والخلية السرطانية بسرعة عند انقطاع إدارة المحول ، مما يتيح التحكم المعقول في حالة التنشيط ونشاط إطلاق السيتوكين لخلايا CAR T. تم الكشف أيضًا أن التوقف المؤقت عن إعطاء المحول يمكن أن يقلل من السمية التي يسببها السيتوكين دون المساس بالنشاط المضاد للورم في فئران NSG [50]. يوفر استخدام هذا المحول الجديد ثنائي الخصوصية إستراتيجية محتملة لتجنب CRS التي تهدد الحياة ورؤية جديدة لإجراء تعديلات جديدة على المشابك المناعية التي تتشكل في نظام CAR T-tumor.

مزايا أو صعوبات نماذج الفئران الحالية التي لا يمكنها تلبية الطلب

عند إجراء دراسات حول الاضطرابات الجهازية مثل CRS ، تعد النماذج المناسبة في الجسم الحي من المتطلبات الأساسية. نظرًا لأن CRS يحدث بشكل متكرر في الأشخاص الذين يعانون من أعباء الورم العالية ، يلزم وجود نموذج في الجسم الحي لتوليد نموذج أساسي لورم سرطان الدم أولاً ثم حقنه بخلايا CAR T لبدء CRS. هناك مشاكل في تطوير النماذج لتقليد CRS في الجسم الحي. (ط) يُفضل نقص المناعة لدى الفئران عند بناء نموذج ورم في الجسم الحي. من ناحية أخرى ، فإن CRS هو رد فعل مبالغ فيه من الجهاز المناعي ، مما يعني أن الفأر الذي يعاني من نقص المناعة قد لا يكون قادرًا على إعادة تلخيص السيناريو الذي يحدث في المرضى الذين يعانون من CRS بعد علاج الخلايا التائية CAR T. (2) تؤدي الاختلافات في الأنواع بين البشر والفئران إلى تكوينات مختلفة لجهاز المناعة ، خاصة فيما يتعلق ببعض السيتوكينات. (3) لمحاكاة CRS ، قمنا بزرع انفجارات الورم وخلايا CAR T المغروسة عند إنشاء نموذج الورم. التحدي الآخر هو ما إذا كان يجب علينا تطبيق خلايا سرطان الدم المشتقة من الإنسان أو خطوط الخلايا الفأرية عند إنشاء الورم. علاوة على ذلك ، هل تُفضل خلايا CAR T المشتقة من الإنسان أو خلايا CAR T المشتقة من الفئران عند إنشاء النموذج؟

ومع ذلك ، فإن التركيز الحالي في أبحاث CRS ينصب على الآلية الأساسية القائمة على السيتوكينات لإحداث CRS ، وخلايا CAR T المستمدة من الإنسان على نطاق واسع ونموذج الفئران NSG مؤهل لهذا العمل ، إلى حد معين. نظرًا لأن الأصول المختلفة للخلايا CAR T والخلايا المارة يمكن أن تعطينا ميزة كبيرة ، فيمكننا الحصول على طريقة لتحديد مصدر السيتوكينات ، سواء كانت من خلايا CAR T أو من الخلايا المارة.

بالإضافة إلى ذلك ، لاحظ بعض الباحثين CRS أكثر شدة في فئران SCID ذات اللون البيج مقارنة بالفئران NSG بسبب الخلفيات الجينية المختلفة لفئران SCID ذات اللون البيج و NSG [10]. تفتقر فئران موردي المواد النووية إلى γ المشتركج مستقبلات السلسلة التي تؤدي إلى ضعف تشوير IL-2 و IL-15 والسيتوكينات الأخرى. بالإضافة إلى ذلك ، تحدث استجابة ناقصة لـ IL-1 لتحفيز IFN-أو عديد السكاريد الدهني (LPS) في فئران NSG [51]. من المفيد أن الاختلافات في الخلفيات الجينية للفئران يمكن أن تقدم تلميحات قد تفسر مشاركة مجموعات مختلفة من الخلايا المناعية في تفاعل ورم الخلايا التائية CAR T ، مثل عيوب التطور والنضج للخلايا الأحادية والبلاعم في الفئران NOD ، مما يشير إلى انخفاض في تفاعل البلاعم وتثبيط CRS في فئران NSG [52].

باختصار ، لا يمكن لنموذج الفئران في الجسم الحي أن يتنبأ بشكل كامل بالسلوك السريري لخلايا CAR T وظروف CRS ، ولكن لا يزال لديه مزايا في استكشاف آلية CRS المستحثة بخلايا CAR T.


تضارب المصالح

السيدة. و T.G. تم إدراجهم كمخترعين في طلب براءة اختراع ميموريال سلون كيترينج المتعلق بعلاج متلازمة إطلاق السيتوكين: & # x02018 طرق وتركيبات للتخفيف من متلازمة إطلاق السيتوكين & # x02019 (WO2019099993A1). إي سي إم. هو المؤسس العلمي المشارك لشركة Quell Therapeutics Ltd ، التي تعمل على تطوير الخلايا التائية التنظيمية المعدلة لمستقبل المستضد الخيمري (CAR) ، وعمل كمستشار لشركة Kite ، وهي شركة تابعة لشركة Gilead. س. عمل مستشارًا لشركة Kite ، وشركة Gilead Company ، و Merck ، و Bristol-Myers Squibb ، و Novartis ، و Celgene ، و Pfizer ، و Allogene Therapeutics ، و Cell Medica / Kuur ، و Incyte ، و Precision Biosciences ، و Legend Biotech ، و Adicet Bio ، و Calibr ، و Unum Therapeutics التي تلقت دعمًا بحثيًا من حصلت شركة Kite ، وشركة Gilead Company ، و Bristol-Myers Squibb ، و Merck ، و Poseida ، و Cellectis ، و Celgene ، و Karus Therapeutics ، و Unum Therapeutics ، و Allogene Therapeutics ، و Precision Biosciences ، و Acerta ، على إتاوات من شركة Takeda Pharmaceuticals ولها حقوق ملكية فكرية تتعلق بالعلاج الخلوي.


شاهد الفيديو: Les Cytokines (شهر فبراير 2023).