معلومة

لماذا لا يمنع السلفوناميد نمو الريكتسيا؟

لماذا لا يمنع السلفوناميد نمو الريكتسيا؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

السلفوناميد عامل مضاد للميكروبات ، فلماذا لا يؤثر على نمو الريكتسيا؟


تعمل السلفوناميدات بشكل تنافسي على تثبيط إنزيم ثنائي هيدروبتروت سينثيز ، الذي يشارك في مسار تخليق رباعي الهيدروفولات في معظم البكتيريا. الريكتسيا تفتقر إلى هذا الإنزيم المستهدف ، وبالتالي تمتلك مقاومة طبيعية للمضاد الحيوي. نظرًا لأن رباعي هيدروفولات مركب أساسي ، يُعتقد أن الريكتسيا تمتلك عملية إنزيمية بديلة ليست عرضة للسلفوناميدات ، أو أن البكتيريا تكتسب ببساطة المركب (أو سلائفه المباشرة) من بيئتها.


تفتقر richettsiae إلى الجين folP الذي يشفر سينسيز ثنائي هيدروبتيروات و folA الذي يشفر إنزيمات اختزال ثنائي هيدروفولات. هذا يدل على أن البلاغة تفتقر إلى هدف السلفونيلاميدات. لذلك فإن السلفونيلاميدات غير فعالة في تثبيط نموها وبالتالي إذا أعطيت قد تؤدي إلى زيادة قابلية الفناء والوفاة.

المرجع: http: escholarship.org


الكائنات الحية الدقيقة: التاريخ والتثبيط

عندما افترض أن الأمراض المعدية تسببها الكائنات الحية الدقيقة ، تم اعتماد طرق التعقيم والتطهير والصرف الصحي في الممارسة اليومية. في أوائل القرن التاسع عشر ، كانت المستشفيات عبارة عن مبانٍ قذرة تستوعب المرضى على الحصائر المنتشرة على الأرض ، ومكتظة معًا ، وماتوا وماتوا في نفس الأسرة.

كان الجراحون يرتدون معطفًا أسود مع خيط من الكتان ، ملفوفًا حول زر معطفه ، والذي كان يستخدم كمواد خياطة. تم استخدام مشرطه ، الذي كان مثبتًا في جيب صدره ، بشكل دوري للشق وتم شحذه على كعب حذائه.

غسل الأطباء أيديهم عندما تلوثوا بالصديد والدم. تم إرجاع غلاف المعطف إلى الخلف لمنع تلفه ، حيث سادت هذه الظروف غير الصحية في تلك الأيام في المستشفى.

خلال هذا القرن جاء لويس باستور (1863) الذي أثبت أن الميكروبات تسبب الأمراض. وصف روبرت كوخ (1865) العديد من الأمراض الميكروبية وعزل الميكروبات المسببة في الثقافة النقية. في وقت لاحق ، دعا ليستر (1867) في الجراحة إلى استخدام حمض الكاربوليك المخفف كمطهر.

في ممارسة التوليد وأمراض النساء ، كان غسل اليدين قبل الولادة والعملية إلزاميًا. بدأت ممارسة التطهير والتعقيم منذ عام 1867. وأمر نابليون بونابرت بتقديم طعام أفضل لجيوشه.

من أجل إطاعة أمره ، قام العالم الفرنسي نيكولاس أبيرت بتطوير عملية أطلق عليها اسم & # 8220فاتح للشهية& # 8221 الذي يتضمن البخار والحرارة والضغط - كما هو الحال في التعقيم - يتم اعتماد هذا المبدأ حتى الآن في الطريقة الحديثة للتعقيم في كل مستشفى.

في وقت لاحق ، دعا باستير إلى طريقة للتحقق من تلف الجعة عن طريق تعريضها لدرجة حرارة تتراوح بين 50 و 60 درجة مئوية لبضع دقائق وأطلق عليها اسم & # 8220بسترة& # 8221 المستخدمة في ممارساتنا اليومية ، أي بسترة الحليب.

قام كوخ بتعقيم وسائط الثقافة بطريقة الحرارة المتقطعة و 100 درجة مئوية. قام Tyndall بتعديل الأسلوب وإتقانه وأطلق عليه اسم & # 8220التندلة“.

في عام 1880 ، قام باستير ببناء الأوتوكلاف المبكر المصغر المشابه لطباخ الضغط الحديث. في عام 1890 ، ولأول مرة في العالم ، تم تركيب الأوتوكلاف في مستشفى مدينة روتشستر ، نيويورك. من الثابت أن الكائنات الحية الدقيقة (الضارة وغير الضارة) موجودة في كل مكان بطبيعتها.

يجب قتل البكتيريا المسببة للأمراض (الضارة) أو القضاء عليها تمامًا خاصة في الجراحة والبيئة الجراحية والمستشفيات والصحة العامة. يمكن إنجاز هذا الإجراء من قبل الممرضة المدربة المحترفة من خلال تطبيقها الذكي الماهر لمعرفتها بالميكروبيولوجيا التمريضية في الممارسة الطبية والتمريضية.

في المختبر البكتيريولوجي ، يتم التعامل مع المزارع النقية المزروعة على وسط مغذٍ.

لذلك ، تم اتباع طرق التطهير والتعقيم التي يتم الترويج لها في الثقافات النقية في المختبر التشخيصي ، بينما في ممارسة التمريض ، تختلف المواقف على عكس المختبر ، لذلك يتعين على الممرضة المهنية المبتكرة التعامل مع الثقافات المختلطة ، على سبيل المثال ، الأشكال المقاومة والأشكال النباتية. الكائنات الحية الدقيقة التي تعيش في الأنسجة ، والإفرازات ، والإفرازات ، والبراز ، والمخاط ، والقيح ، والدم ، لذلك يجب على الممرضة الذكية المدربة جيدًا أن تمارس حكمها الخاص بعد تقييم كل حالة لتبني أفضل الطرق لإزالة الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض أو تطهيرها أو تثبيطها أو تدميرها تمامًا .

فيما يلي أفضل الإجراءات الممكنة:

(أ) تمرير السوائل من خلال مرشح دقيق للغاية يحتفظ بالبكتيريا

(ب) الطرد المركزي عالي السرعة.

(أ) درجة حرارة منخفضة (جليد جاف)

(ب) التجفيف (عملية التجفيف)

(ج) مزيج من درجات الحرارة المنخفضة والتجفيف ،

(د) الضغط الأسموزي العالي (محلول ملحي)

(هـ) المواد الكيميائية والمخدرات الميكروبيولوجية

(ط) الأصباغ يوزين والأزرق الميثيلين والبنفسجي البلوري

(2) العوامل الكيميائية - سلفوناميد ، المطهرات.

(أ) الحرارة الجافة (فرن الهواء الساخن) الرطبة (الأوتوكلاف)

(ب) العوامل الكيميائية (المطهرات)

(ج) الإشعاع (الأشعة السينية والأشعة فوق البنفسجية)

(د) العوامل الميكانيكية (التكسير).

تثبيط الميكروبات: مضادات الميكروبات:

العامل المضاد للميكروبات هو مادة كيميائية تمنع نمو الكائنات الحية وتسبب موتها.

يمكن تجميع الوكلاء وفقًا لذلك:

1. إذا تسببت المادة فقط في توقف نمو الكائنات الحية الدقيقة ، يتم عكس ذلك عند إزالة المادة الكيميائية. يطلق عليه العامل الساكن ، إذا كانت المادة تقتل البكتيريا ، يطلق عليها عامل cidal. قد يصبح العامل الساكن قاتلاً إذا زاد التركيز. للمطهرات تأثير مبيد ، في حين أن عوامل العلاج الكيميائي غالبًا ما تكون ثابتة عند التركيز المستخدم.

2. العوامل التي تعمل على البكتيريا هي جراثيم أو مبيد للجراثيم ، وتلك التي تعمل على الفطريات هي فطريات ثابتة أو مبيد للفطريات.

3. في الممارسة العملية ، يمكن تمييز عوامل العلاج الكيميائي.

(أ) المطهرات عبارة عن مواد كيميائية تستخدم لقتل الكائنات الحية التي يحتمل أن تكون معدية والتي توجد عادة على الأجسام غير الحية ، والأسطح ، والمياه وما إلى ذلك ، وهي مواد سامة للإنسان ، عندما تتلامس مباشرة مع الإنسان.

(ب) المطهرات (المطهرات الخفيفة) هي عوامل مضادة للميكروبات غير سامة وغير مهيجة نسبيًا والتي يمكن استخدامها للتطبيق الموضعي على سطح الجسم لقتل أو تثبيط الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض.

(ج) عوامل العلاج الكيميائي هي مواد كيميائية تستخدم لتثبيط أو قتل البكتيريا الموجودة بالفعل في أنسجة الجسم وتستخدم للأغراض العلاجية في علاج العدوى الميكروبية.

يجب أن تعمل عوامل العلاج الكيميائي بتركيز يمكن أن تتحمله أنسجة العائل ، وبالتالي ، يجب أن يكون لها سمية انتقائية للكائنات الدقيقة مقارنة بالخلايا المضيفة.

أكثر عوامل العلاج الكيميائي استخدامًا هي المضادات الحيوية التي تحدث بشكل طبيعي عوامل مضادة للميكروبات تنتجها الكائنات الحية الدقيقة. أكثر مجموعات منتجي المضادات الحيوية شيوعًا هي الفطريات الشعاعية والفطريات.

بدأ اكتشاف السلفوناميدات في عام 1935 ، بواسطة Dmagk ، الكيميائي الألماني ، باكتشاف أن الصبغة الحمراء ، Prontosil ، كانت قادرة على تثبيط العدوى بالعقدية المقيحة ، لم يكن لـ Prontosil نفسه أي تأثير على العقديات في المختبر ولكن لكي تكون فعالة يجب أن تكون فعالة. يتحلل في الحيوان إلى السلفوناميد. السلفوناميد نفسه فعال في الجرعات غير السامة.

عن طريق استبدال المجموعات العضوية المختلفة (ممثلة بالمجموعة R في الصيغة أدناه). على سبيل المثال ، أعطت إضافة مجموعات بيريدين سلفيريدين ، وأعطى ثيازول سلفاثيازول وما إلى ذلك. بهذه الطريقة ، تم إنتاج الآلاف من المشتقات التي تسمى السلفوناميد ووجد أن العديد منها عوامل فعالة مضادة للميكروبات.

بسبب تطوير أحدث المضادات الحيوية ، وجد عدد قليل نسبيًا من السلفوناميدات استخدامًا علاجيًا عمليًا. لوحظ أن الخميرة ومستخلص اللحوم لهما خاصية التغلب على التأثير التثبيطي للسلفوناميدات على البكتيريا في المختبر. السلفوناميد & # 8220خصم& # 8221 في المستخلصات وتبين أنها بارا (ع) - حمض البنزويك الأميني (PABA).

كما تبين أن PABA هو مستقلب أساسي في أي كائن حي وقد تم تحويله بواسطتهم إلى حمض ثنائي هيدرو فوليك ثم إلى حمض تتراهيدروفوليك ، والذي يعمل كعامل مساعد في التفاعل مما يؤدي إلى تخليق الأحماض النووية والبروتينات اللازمة لنمو الخلايا.

وجد أن السلفوناميدات تثبط المرحلة الأولى من تخليق حمض ثنائي هيدرو فوليك من حمض البنزويك شبه الأميني. هذا الدواء ، تريميثوبريم ، الذي تم اكتشافه لاحقًا وإدخاله في الدواء في وقت لاحق ، يمنع تحويل حمض ثنائي الهيدروكلوريك إلى حمض تتراهيدروفوليك.

ملخص:

نظرًا لأن حمض p-amino benzoic و sulfonamide لهما هياكل كيميائية متشابهة (الشكل 85.1) ، فهناك منافسة بين sulfonamide و PABA للموقع النشط على سطح الإنزيم الذي يبدأ في تحويل PABA إلى حمض ثنائي هيدرو فوليك. لمنع تحويل جزيء واحد من PABA إلى حمض الفوليك ، يلزم وجود عدد كبير من جزيئات السلفوناميدات في التثبيط التنافسي (الشكل 85.2).

المضادات الحيوية التي تمنع تخليق جدار الخلية:

Mucopeptide لجدران الخلايا البكتيرية مسؤول عن قوتها الميكانيكية. إذا تم تثبيط تخليق mucopeptide ، بينما يستمر تخليق مكونات الخلية الأخرى ، فمن المتوقع أن يتم تحلل الخلية بسرعة في البيئة التناضحية العادية. يمنع البنسلين تحويل النوكليوتيدات المعقدة (اليوريدين ثنائي الفوسفات UDP-N-acetyl muramic acid pentapeptide) إلى mucopeptide (الشكل 85.3).

اكتشف الكسندر فليمنج البنسلين في عام 1922.

المضادات الحيوية التي تؤثر على تخليق البروتين:

من المعروف أن عددًا من المضادات الحيوية (الستربتومايسين والكاناميسين والتتراسكلين والإريثروميسين والبوروميسين) تثبط تخليق البروتين. كان الستربتومايسين ، الذي اكتشفه واكسمان ، أول مضاد حيوي يتم إدخاله سريريًا بعد البنسلين.

المضادات الحيوية التي تؤثر على تخليق الحمض النووي:

قليل من المضادات الحيوية تتحد مع الصمود وتغير عمل الأحماض النووية على الرغم من أنها سامة بشكل عام للاستخدام العلاجي. يتم منع تخليق الحمض النووي الريبي بواسطة الأكتينوميسين ، لأنه يشكل معقدًا مع حمض ديوكسي ريبونوكلييك مزدوج تقطعت به السبل (DNA) ، ولكن ليس مع الحمض النووي المفرد الذي تقطعت به السبل ، ومع ذلك ، في التركيزات الأعلى ، يتم تثبيط تخليق الحمض النووي.

من ناحية أخرى ، يربط ميتوميسين الخيوط التكميلية للحمض النووي مما يؤدي إلى انسداد تخليق الحمض النووي.

تأثير المضادات الحيوية على الغشاء السيتوبلازمي:

يعمل البوليميكسين على الغشاء السيتوبلازمي كمنظف كاتيوني مرتبط بالغشاء ، ونتيجة لذلك تضيع الخصائص شبه النفاذة وتنتقل المواد الوسيطة والأنزيمات المساعدة ذات الوزن الجزيئي المنخفض إلى البيئة مسببة موت البكتيريا. يجب استخدام Polymyxin بحذر لأنه يرتبط أيضًا بغشاء الخلايا المضيفة.

مصدر المضادات الحيوية:

على عكس السلفوناميدات الاصطناعية ، يتم إنتاج معظم المضادات الحيوية في وسط المزرعة أثناء نمو بعض الكائنات الحية الدقيقة (Streptomyces ، Bacillus ، Penicillium ، Aspergillus). مضادات حيوية جديدة موجودة في النباتات والحيوانات البرية والبحرية.

صناعة المضادات الحيوية:

يزرع الكائن المنتج المطلوب للمضادات الحيوية في خزان كبير من وسط سائل مناسب لفترة زمنية محددة مسبقًا. ثم يتم الطرد المركزي للثقافة وتصفيتها لإزالة الكائنات الحية الدقيقة. ثم يخضع السائل المفلتر الذي يحتوي على المضاد الحيوي لعملية تنقية وتركيز.

ينتج عن ذلك بلورات من المضادات الحيوية النقية يتم اختبارها بعد ذلك للتأكد من نقائها ، وتعقيمها ، ثم تعبئتها وتوزيعها.

فئات المضادات الحيوية:

يمكن تصنيف المضادات الحيوية على النحو التالي:

يمكن استخدام (البنسلين ، الستربتومايسين ، Bacitracin ، Polymyxin B) معًا ، وغالبًا ما تكون متآزرة ولا تتعارض أبدًا. على سبيل المثال ، عندما يتم الجمع بين البنسلين والستربتومايسين يكونان ذا قيمة في التهاب الشغاف. الجمع أكثر فعالية من مجموع كليهما.

(التتراسيكلين ، الكلورامفينيكول ، الاريثروميسين ، كاربوميسين ، نيومايسين ، أولياندروميسين ، نوفوبيوسين) ليست معادية ولا متآزرة. هذا يعمل بشكل جيد في بعض الأحيان مع المضادات الحيوية من المجموعة الأولى. هذه المجموعة الثانية بشكل عام من & # 8220نوع واسع الطيف“.

هناك العديد من المضادات الحيوية الأخرى واسعة الطيف. الاستجابة المعتادة للعلاج بالمضادات الحيوية ومقاومة المضادات الحيوية أو ثبات الدواء هما خاصيتان مهمتان للكائنات الحية.


شرح كيف يوقف كل منها البكتيريا دون الإضرار بالخلايا البشرية.

كان لاكتشاف المضاد الحيوي البنسلين في عشرينيات القرن الماضي تأثير كبير على تاريخ البشرية. لم يوفر علاجًا للعدوى البكتيرية التي كانت قاتلة في السابق فحسب ، بل أدى أيضًا إلى عصر ذهبي في اكتشاف مضادات حيوية جديدة. الفائدة العظيمة لهذه الأدوية هي أن المضادات الحيوية تمنع نمو الخلايا البكتيرية أو تقتلها تمامًا ، ومع ذلك ، بشكل عام ، لا تؤذي الخلايا حقيقية النواة.

أجب عن كل من الأسئلة التالية:

  1. بالنظر إلى القائمة التالية من المضادات الحيوية وأهدافها ، اشرح كيف يوقف كل منها البكتيريا دون الإضرار بالخلايا البشرية. ضع تحليلاتك على أساس الاختلافات بين الخلايا حقيقية النواة والخلايا بدائية النواة.
  2. بالنظر إلى أهداف هذه المضادات الحيوية ، اشرح لماذا لن تكون مفيدة في علاج العدوى الفيروسية.

اقرأ هذا لتعزيز فهمك للاختلافات بين الخلايا بدائية النواة والخلايا حقيقية النواة: كيف تقتل المضادات الحيوية الخلايا البكتيرية وليس الخلايا البشرية؟

شاهد مقارنة الميزات البكتيرية والفيروسية هنا: الاختلافات بين البكتيريا والفيروسات.


الاعراض المتلازمة

يصاب المرضى المصابون بحمى روكي ماونتين المبقعة بالحمى والصداع الشديد وألم عضلي (67). الطفح الجلدي البقعي الحطاطي هو العلامة المميزة التي ترتبط عادةً بحمى روكي ماونتين المبقعة. يظهر في 90٪ من المرضى ، عادة بين اليوم 3 و 5 ، ولكن في بعض الأحيان بعد 6 أيام أو أكثر من المرض. 49٪ فقط لديهم طفح جلدي في الأيام الثلاثة الأولى من المرض ، مما قد يؤخر التشخيص السريري عندما يتقدم المرضى للرعاية الطبية في وقت مبكر من مسار المرض. عادة ما يبدأ الطفح الجلدي حول الرسغين والكاحلين وينتشر بشكل قريب ، ولكن يمكن ملاحظته في البداية على الجذع. إصابة الراحتين والأخمصين هو اكتشاف متأخر ، يحدث في 36-82٪. قد يحدث نخر الجلد والغرغرينا في الأصابع والأطراف في الحالات الشديدة من حمى جبال روكي المبقعة (78). تم وصف Eschars في موقع لدغة القراد ، ولكن هذا اكتشاف نادر للغاية (11 ، 137). البعض ، بالاقتران مع نقص نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات ، لديهم دورة خاطفة مدتها 5 أيام أو أقل مع عدم وجود طفح جلدي أو طفح جلدي يتحول بسرعة إلى كدمات كبيرة (138).

عادة في وقت مبكر من الدورة ، تكون أعراض الجهاز الهضمي بما في ذلك الغثيان والقيء وفقدان الشهية بارزة ويمكن أن تكون مربكة من الناحية التشخيصية (67 ، 87). قد تحاكي أعراض الجهاز الهضمي البارزة البطن الجراحي.

غالبًا ما يكون الصداع شديدًا. المظاهر العصبية الأخرى مثل الصمم العابر ، رهاب الضوء ، والتشنج السحائي تشير إلى التهاب السحايا والدماغ. في الواقع ، يكشف تحليل السائل النخاعي (CSF) عن كثرة الخلايا الليمفاوية (اللمفاوية أو النوى المتعددة) في ثلث المرضى. تم العثور أيضًا على تركيز مرتفع من بروتين CSF في الثلث ، ولكن تم العثور على نقص السكر في الدم في 8 ٪ فقط من المرضى (74). قد تتكون العواقب العصبية من اعتلال دماغي وترنح وعمى واضطرابات سلوكية (18 ، 59). تحدث هذه المضاعفات بشكل متكرر لدى أولئك الذين يعانون من حالات ضعف شديد في الوعي. هم أقل تواترا في أولئك الذين يتلقون العلاج الفوري بمضادات الميكروبات.

في إحدى الدراسات ، تم العثور على الفشل الكلوي (الذي يُعرَّف على أنه كرياتينين مصل يزيد عن 2 مجم / ديسيلتر) في حوالي 20٪ من الحالات (32). يمكن عكس إصابة الكلى الحادة ، الناتجة عن نقص حجم الدم وأزوتيميا ما قبل الكلى ، بإعطاء سوائل في الوريد ، ولكنها قد تتطور إلى نخر أنبوبي حاد يستلزم غسيل الكلى (16 ، 139). يعكس التداخل متعدد الأنظمة العدوى البطانية المنتشرة التي تهدد الحياة مثل الوذمة الرئوية غير القلبية ، ومتلازمة الضائقة التنفسية لدى البالغين ، والتهاب الدماغ مع النوبات والغيبوبة في الحالات الشديدة.


تثبيط تكاثر الحمض النووي بواسطة الكينولونات

يعد تعديل اللفائف الفائقة للكروموسومات من خلال تكسير حبلا محفز بالتوبويزوميراز وإعادة الالتحاق أمرًا ضروريًا لتخليق الحمض النووي ونسخ الرنا المرسال وتقسيم الخلايا 11 & # x02013 13. يتم استغلال هذه التفاعلات بواسطة فئة الكينولون الاصطناعية من مضادات الميكروبات ، بما في ذلك الفلوروكينولونات ذات الصلة سريريًا ، والتي تستهدف مجمعات DNA-topoisomerase 4 ، 14 ، 15. الكينولونات هي مشتقات من حمض الناليديكسيك ، الذي تم اكتشافه كمنتج ثانوي لتخليق الكلوروكين (الكينين) وتم إدخاله في الستينيات لعلاج التهابات المسالك البولية 16. نادرًا ما يتم استخدام حمض الناليديكسيك والجيل الأول من الكينولونات (أي حمض الأكسولينك) اليوم بسبب سميتها 17. يمكن تصنيف المضادات الحيوية من الجيل الثاني (أي سيبروفلوكساسين) والثالث (أي الليفوفلوكساسين) والرابع (أي gemifloxacin) من الجيل الأول (الجدول 1) بناءً على تركيبها الكيميائي جنبًا إلى جنب مع الاختلافات النوعية في كيفية قتل هذه الأدوية للبكتيريا.

تتداخل فئة الكينولون من مضادات الميكروبات مع الحفاظ على طبولوجيا الكروموسومات عن طريق استهداف DNA gyrase (topoisomerase II) و topoisomerase IV (topoIV) ، مما يؤدي إلى محاصرة هذه الإنزيمات في مرحلة انقسام الحمض النووي ومنع عودة الخيط 4 ، 19 ، 20 (الشكل 1 أ). على الرغم من أوجه التشابه الوظيفي العامة بين topoIV و gyrase ، فإن قابلية هذه الأهداف للمضادات الحيوية الكينولون تختلف باختلاف الأنواع البكتيرية 20 (الجدول 1). على سبيل المثال ، أظهرت العديد من الدراسات أن topoIV هو الهدف الأساسي للكينولونات في البكتيريا موجبة الجرام (على سبيل المثال ، العقدية الرئوية 21) ، في حين أن gyrase هو الهدف الأساسي و topoIV هو الهدف الثانوي لهذه الأدوية في البكتيريا سالبة الجرام (على سبيل المثال ، بكتريا قولونية 13 و النيسرية السيلان 22 ).

أ) تتداخل المضادات الحيوية الكينولون مع التغيرات في الالتفاف الفائق للحمض النووي عن طريق الارتباط بـ topoisomerase II أو IV. يؤدي هذا إلى تكوين تكسير الحمض النووي مزدوج الشريطة وموت الخلايا إما بطريقة تعتمد على تخليق البروتين أو بطريقة مستقلة عن تخليق البروتين. ب) & # x003b2-lactams تمنع ترانسببتيد من خلال الارتباط بـ PBPs على خيوط الببتيدوغليكان الناضجة. يؤدي الانخفاض في تخليق الببتيدوغليكان وزيادة autolysins إلى التحلل وموت الخلايا. ج) يرتبط الأمينوغليكوزيدات بالوحدة الفرعية 30S من الريبوسوم ويسبب سوء دمج الأحماض الأمينية في إطالة الببتيدات. يمكن لهذه البروتينات التي تمت ترجمتها بشكل خاطئ أن تنطوى بشكل خاطئ ، ويؤدي دمج بروتينات الغشاء المشوهة في غلاف الخلية إلى زيادة امتصاص الدواء ، والذي ارتبط مع زيادة الارتباط بالريبوسوم بموت الخلية.

إدخال فواصل الحمض النووي واعتقال شوكة النسخ المتماثل

إن قدرة المضادات الحيوية الكينولون على قتل البكتيريا هي وظيفة لمركب التفاعل المستقر المتكون بين إنزيم توبويزوميراز المرتبط بالدواء والحمض النووي المشقوق 4. ميكانيكيًا ، استنادًا إلى الدراسات التي تستخدم طفرات انقسام الحمض النووي من gyrase 23 و topoIV 24 التي لا تمنع ارتباط الكينولون ، وكذلك الدراسات التي أظهرت أن تكسر الخيوط يمكن أن يحدث في وجود الكينولونات 25 ، فمن المقبول أن تكسر خيوط الحمض النووي يحدث بعد الدواء قد ربط الانزيم. لذلك ، فإن التأثير الصافي لعلاج الكينولون هو توليد فواصل الحمض النووي المزدوجة التي تقطعت بها السبل والتي يتم حصرها بواسطة الإيزوميراز العلوي المرتبط تساهميًا (ولكن بشكل عكسي) والذي تتعرض وظائفه للخطر 26 & # x02013 28. نتيجة لتكوين مركب الكينولون - توبويزوميراز - الحمض النووي ، يتم إيقاف آلية تكرار الحمض النووي عند شوكات النسخ المتماثل المحظورة ، مما يؤدي إلى تثبيط تخليق الحمض النووي ، مما يؤدي على الفور إلى تكوّن الجراثيم وفي النهاية موت الخلية 4 (الشكل 1 أ). ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن هذه التأثيرات على تكرار الحمض النووي يمكن أن ترتبط بتركيزات الكينولون للجراثيم ، وتعتبر قابلة للعكس 4 ، 29. ومع ذلك ، مع الأخذ في الاعتبار أنه تم العثور على gyrase موزعًا تقريبًا كل 100 كيلو قاعدة على طول الكروموسوم 30 ، فإن تسمم الإيزوميراز العلوي بمضادات الكينولون وتشكيل مجمعات مستقرة مع الحمض النووي له عواقب سلبية كبيرة على الخلية من حيث قدرتها على التعامل مع تلف الحمض النووي الناجم عن المخدرات 31.

دور التعبير البروتيني في موت الخلايا بوساطة الكينولون

يؤدي إدخال فواصل الحمض النووي مزدوج الشريطة بعد تثبيط توبويزوميراز بواسطة الكينولونات إلى استجابة إجهاد الحمض النووي (استجابة SOS) ، حيث يتم تنشيط RecA عن طريق تلف الحمض النووي ويعزز الانقسام التلقائي لبروتين مثبط LexA ، مما يؤدي إلى التعبير عن جينات استجابة SOS بما في ذلك 32- إنزيمات ترميم الحمض النووي. والجدير بالذكر أن العديد من الدراسات أظهرت أن منع تحريض استجابة SOS يعمل على تعزيز القتل بالمضادات الحيوية الكينولون (باستثناء حالة الجيل الأول من الكينولون ، حمض الناليديكسيك) 8 ، 33. لقد ثبت أيضًا أن منع تحريض استجابة SOS يقلل من تكوين المسوخات المقاومة للأدوية عن طريق منع تحريض بوليمرات الحمض النووي المعرضة للخطأ 34 ، وإعادة التركيب المتماثل 20 ، والنقل الأفقي لعناصر مقاومة الأدوية 35 ، 36.

جنبًا إلى جنب مع الدراسات التي تكشف عن أن العلاج المشترك مع الكينولونات ومثبط تخليق البروتين ، الكلورامفينيكول ، يثبط قدرة بعض الكينولونات على قتل البكتيريا 19 ، 37 ، يبدو أن هناك علاقة واضحة بين التأثيرات الأولية لتكوين مركب الكينولون - توبويزوميراز - الحمض النووي واستجابة البكتيريا (من خلال التعبير الناجم عن الإجهاد للبروتينات) لهذه التأثيرات في النشاط المبيد للجراثيم للمضادات الحيوية الكينولون. على سبيل المثال ، ظهر مؤخرًا موت الخلايا بوساطة ROS من خلال المسار المعتمد على تخليق البروتين 38. أيضًا ، تم إثبات أن التوكسين المشفر بالكروم ، MazF ، مطلوب في ظل ظروف معينة للقتل الفعال بواسطة عقاقير الكينولون نظرًا لقدرته على تغيير البروتين الكربوني 39 ، وهو شكل من أشكال الإجهاد التأكسدي 40.


أسئلة الفسيولوجيا الباثولوجية

قد تتكون هذه المادة من تفسيرات خطوة بخطوة حول كيفية حل مشكلة أو أمثلة للكتابة المناسبة ، بما في ذلك استخدام الاستشهادات والمراجع والببليوغرافيات والتنسيق. تم توفير هذه المواد لغرض الدراسة والتعلم فقط - يُحظر تمامًا إساءة الاستخدام.

بوريليا المتكررة
أ) الالتصاق: تستهدف هذه الكائنات البشرية مستقبل PLG البشري (مستقبل البلازمينوجين / البلازمين) الموجود على خلايا البطانة.
ب) الغزو: يرتبط ارتباط البكتيريا بمستقبل PLG بنشاط مهم آخر لإنتاج الإنزيمات المحللة للبروتين. إنهم يستخدمون قدرتها المتزايدة على التحلل البروتيني لخرق الوصلات الضيقة للبطانة ، والأغشية القاعديّة المتقاطعة ، وبدء العمليات الفيزيولوجية المرضية في الأعضاء المصابة.
ج) الهروب المناعي: تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن بكتيريا B. recurrentis تعبر عن بروتين شحمي سطحي متعدد الوظائف ، يُطلق عليه HcpA ، والذي يستخدم بروتينات المضيف ويوفر مقاومة لتكملة الهجوم والتظليل. نفس HcpA قادر على زيادة احتمالية غزو أنسجة المضيف. ميزة أخرى مهمة هي التباين المستضدي.
د) الضرر المباشر: يسبب انتكاسة الحمى في الإنسان والحيوان.
هـ) الضرر غير المباشر: يمكن أن يسبب تفاعل ياريش-هركسهايمر الشديد ، وهو تأثير إطلاق السموم الداخلية الضارة في الجسم بشكل أسرع مما يستطيع الجسم التخلص منها ، أثناء قتل البكتيريا عن طريق العلاج بالمضادات الحيوية. هذا يمكن أن يؤدي إلى حالة قاتلة.
بوريليا برغدورفيرية:
أ) التصاق:
ب) الغزو: على سطح الخلية يعبر Borreia burgdorferi عن بروتينات سطحية مختلفة ، أبرزها OspA و OspC. من المفترض أن تلعب هذه البروتينات دورًا حاسمًا في الغزو الناجح والسكن داخل الكائنات الحية المختلفة.
ج) الهروب المناعي: هذه القراد قادرة على إنتاج بروتين يسمى Salp15 ، والذي يعمل كبروتين مثبط للمناعة. يُعتقد أن هذا البروتين متورط في انتقال البكتيريا من الناقل إلى المضيف. ومن المحتمل أنه يقوم بتغطية الكائن الحي وحمايته من الأجسام المضادة المضيفة بمجرد دخوله إلى النظام. يمنع Salp15 تنشيط الخلايا التائية أيضًا.
الاختلاف الأنتيجيني للبروتين السطحي ، تعطيل النظام التكميلي والاختباء في المصفوفة خارج الخلية.
د) الضرر المباشر: مرض لايم هو المرض الرئيسي المرتبط. تشمل الأعراض النموذجية لهذا المرض الحمى والصداع والتعب وطفح جلدي مميز يسمى الحمامي المهاجرة.
هـ) الضرر غير المباشر: قد يؤدي إلى شلل العصب الوجهي أو الألم أو فقدان الحواس أو ضعف العضلات.

ريكتسيا بروازيكي:
أ) الالتصاق: من المفترض أن يتم التوسط بواسطة بروتينات الغشاء الخارجي. يشارك بروتين الغشاء الخارجي OmpA في هذه العملية.
ب) الاختراق: عند الالتصاق بغشاء الخلية المضيفة ، يتم بلعمة الريكتسيا بواسطة الخلية المضيفة. يحث الريكتسيا على البلعمة للخلايا المضيفة ويدخل الخلايا التي عادة لا تحتوي على جزيئات البلعمة. بمجرد البلعمة بواسطة الخلية المضيفة ، يهرب الريكتسيا بسرعة من الغشاء البلعمي عن طريق فسفوليباز A2 ويدخل السيتوبلازم.
ج) الهروب المناعي: إنه قادر على الهروب من البلعمة عن طريق إنتاج إنزيم فسفوليباز A2 ثم يتكاثر في السيتوبلازم.
د) الضرر المباشر: يسبب التيفوس الوبائي. قد تشمل العلامات والأعراض: • الحمى والقشعريرة ، والصداع ، والتنفس السريع ، وآلام الجسم والعضلات ، وما إلى ذلك.
هـ) الضرر غير المباشر: يمكن أن يسبب مرض بريل-زينسر للأفراد في ظروف معينة من الجهاز المناعي أو الشيخوخة أو المرض. هناك أفراد يظلون مصابين دون أعراض لسنوات ، ويمكن أن يصاب هؤلاء الأفراد بمرض بريل زينسر في ظل الظروف المذكورة أعلاه.
إيرليشيا spp:
أ) الالتصاق: يدخل إيرليشيا الخلية المضيفة عن طريق الالتقام الخلوي بوساطة مستقبلات. الأشكال المعدية خارج الخلية المعروفة باسم الأجسام الأولية ، EB ، أو الخلايا ذات النواة الكثيفة ، DC تلتصق بسطح الخلايا المستهدفة المضيفة قبل الدخول عن طريق الالتقام الخلوي. يتم التوسط في هذا الالتصاق بواسطة بروتين EtpE الذي يرتبط ببروتين DNase X المرتبط بـ GPI.
ب) الاختراق: عن طريق التعلق بغشاء الخلية يؤخذ داخل الخلايا عن طريق الالتقام الخلوي. داخل الخلية ، يطورون فجوة مرتبطة بالغشاء حيث يعيشون ويتكاثرون. أولاً ، يتمايزون لإنتاج خلايا شبكية ، RB التي تنقسم بشكل أكبر عن طريق الانشطار الثنائي لتشكيل مستعمرة كبيرة تسمى التوتية. بعد بضعة أيام ، يعيدون التمايز مرة أخرى في الأجسام الأولية (EB) ليتم إطلاقها وبدء دورة معدية جديدة.
ج) الهروب المناعي: يهرب Ehrlichia من التحلل الليزوزومي عن طريق إفراز ECH_0825 ، مؤثر T4SS (نظام إفراز من النوع الرابع) ، لمنع موت الخلايا المبرمج وإنتاج ROS.
الفجوات المحتوية على Ehrlichia هي موقع لتكرارها داخل الخلية أثناء تكرارها لإنتاج بروتينات المستجيب T1SS (بما في ذلك TRP32 و TRP47 و TRP120 و Ank200). تساعدهم بروتينات المستجيب في الهروب من الاستجابات المناعية الفطرية للمضيف. في عملية البقاء على قيد الحياة في الخلايا المضيفة ، فإنها تعطل أيضًا بعض مسارات إشارات الخلايا الحاسمة مثل JAK / STAT لمنع الاستجابة المناعية الفطرية.
د) الضرر المباشر: Ehrlichia spp. يسبب مجموعة واسعة من الأعراض لدى الأفراد المصابين مثل الحمى والصداع والخمول وتضخم العقد اللمفية وتضخم الطحال وألم العضلات والشعور بالضيق. لوحظ أكبر توزيع للبكتيريا بشكل رئيسي في الأنسجة التي تحتوي على خلايا بلعمية وحيدة النواة وفيرة.
هـ) الضرر غير المباشر: المظاهر الأخرى مثل قلة الصفيحات ، قلة الكريات البيض ، وفقر الدم.

هذه ليست سوى معاينة للحل. الرجاء استخدام زر الشراء لمعرفة الحل بالكامل


لماذا لا يمنع السلفوناميد نمو الريكتسيا؟ - مادة الاحياء

الدفاع البكتيرية ضد البلعمة

بعض البكتيريا المسببة للأمراض قادرة بطبيعتها على مقاومة المكونات المبيدة للجراثيم للأنسجة المضيفة ، عادة كدالة لبعض الخصائص الهيكلية. على سبيل المثال ، كبسولة poly-D-glutamate من عصيات الجمرة الخبيثة يحمي الكائنات الحية من عمل البروتينات الموجبة (الديفينسين) في الأمصال أو في الخلايا البلعمية. يعتبر الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام حاجزًا لنفاذية الليزوزيم ولا يمكن اختراقه بسهولة بواسطة المركبات الكارهة للماء مثل الأملاح الصفراوية في الجهاز الهضمي التي تضر البكتيريا. البكتيريا الفطرية المسببة للأمراض لها جدار خلوي شمعي يقاوم مهاجمة أو هضم معظم مبيدات الجراثيم في الأنسجة. وقد تحمي عديدات السكاريد الدهنية السليمة (LPS) من مسببات الأمراض سالبة الجرام الخلايا من التحلل التكميلي أو من عمل الليزوزيم.

ومع ذلك ، تمتلك معظم مسببات الأمراض الناجحة ميزات هيكلية أو كيميائية حيوية إضافية تسمح لها بمقاومة الدفاع الخلوي المضيف ضدها ، أي الاستجابات البلعمية والمناعة. إذا اخترق العامل الممرض الدفاعات السطحية للمضيف ، فيجب عليه بعد ذلك التغلب على استجابة البلعمة للنجاح في الإصابة.

قدرة مسببات الأمراض على تجنب البلعمات أو التغلب عليها

تتعرض الأنسجة الغازية للكائنات الحية الدقيقة أولاً وقبل كل شيء للبلعمات. البكتيريا التي تجذب البالعات بسهولة والتي يسهل بلعها وقتلها لا تنجح عمومًا كمسببات الأمراض. في المقابل ، تتداخل معظم البكتيريا التي تنجح كمسببات للأمراض إلى حد ما في أنشطة البلعمة أو تتجنب انتباهها بطريقة ما.

ابتكرت مسببات الأمراض البكتيرية استراتيجيات عديدة ومتنوعة لتجنب الابتلاع البلعمي والقتل. يهدف معظمها إلى منع خطوة أو أكثر من خطوات البلعمة ، وبالتالي إيقاف العملية. تتم مناقشة عملية البلعمة في الفصل الخاص بالمناعة الفطرية ضد مسببات الأمراض البكتيرية.

تجنب ملامسة الخلايا البلعمية

يمكن للبكتيريا أن تتجنب انتباه البالعات بعدة طرق.

1. مسببات الأمراض قد تغزو أو تظل محصورة في المناطق التي يتعذر الوصول إليها البالعات. بعض الأنسجة الداخلية (مثل تجويف الغدد والمثانة البولية) والأنسجة السطحية (مثل الجلد غير المكسور) لا تخضع لدوريات البالعات.

2. بعض مسببات الأمراض قادرة على تجنب إثارة استجابة التهابية ساحقة. بدون التهاب ، يكون المضيف غير قادر على تركيز دفاعات البلعمة.

3. بعض البكتيريا أو منتجاتها تمنع الانجذاب الكيميائي للبلعمة. على سبيل المثال ، المكورات العقدية الستربتوليسين (التي تقتل البلعمة أيضًا) تمنع الانجذاب الكيميائي للعدلات ، حتى في التركيزات المنخفضة جدًا. كسور من السل الفطري من المعروف أنها تمنع هجرة الكريات البيض. ال المطثية وسم الأوسلاش يمنع أيضًا الانجذاب الكيميائي للعدلات.

4. يمكن لبعض مسببات الأمراض أن تغطي سطح الخلية البكتيرية بمكوِّن يُنظر إليه على أنه "ذاتي" من قبل البالعات المضيفة والجهاز المناعي. مثل هذه الاستراتيجية يخفي سطح المستضد من الخلية البكتيرية. لا تستطيع البالعات التعرف على البكتيريا عند الاتصال بها وتقليل احتمالية حدوث طمس بواسطة الأجسام المضادة لتعزيز البلعمة. على سبيل المثال ، مسببة للأمراض المكورات العنقودية الذهبية ينتج إنزيم تجلط الدم المرتبط بالخلية وعامل التكتل الذي يجلط الفيبرين على سطح البكتيريا. اللولبية الشاحبة، عامل مرض الزهري ، يربط الفبرونيكتين بسطحه. العقديات من المجموعة أ قادرة على تصنيع كبسولة تتكون من حمض الهيالورونيك. حمض الهيالورونيك هو المادة المطحونة (أسمنت الأنسجة) في النسيج الضام. بعض مسببات الأمراض لديها أو يمكن أن تودع بقايا حمض السياليك على أسطحها مما يمنع التظليل من خلال المكونات التكميلية ويعيق التعرف عليها بواسطة البالعات.

تثبيط الابتلاع البلعمي

توظف بعض البكتيريا استراتيجيات لتجنب الابتلاع (الابتلاع) إذا اتصلت بالبلعمات. Many important pathogenic bacteria bear on their surfaces substances that inhibit phagocytic adsorption or engulfment. Clearly it is the bacterial surface that matters. Resistance to phagocytic ingestion is usually due to a component of the bacterial cell surface (cell wall, or fimbriae, or a capsule). Classical examples of antiphagocytic substances on bacterial surfaces include:

1. Polysaccharide capsules من S. pneumoniae, المستدمية النزلية, Treponema pallidum و Klebsiella pneumoniae

2. بروتين م و fimbriae of Group A streptococci

3. Surface slime (polysaccharide) produced as a بيوفيلم بواسطة Pseudomonas aeruginosa

4. O polysaccharide associated with LPS of بكتريا قولونية

5. K antigen (acidic polysaccharides) of بكتريا قولونية or the analogous Vi antigen من Salmonella typhi

6. Cell-bound or soluble Protein A produced by المكورات العنقودية الذهبية. Protein A attaches to the Fc region of IgG and blocks the cytophilic (cell-binding) domain of the Ab. Thus, the ability of IgG to act as an opsonic factor is inhibited, and opsonin-mediated ingestion of the bacteria is blocked.

Survival Inside of Cells

Some bacteria survive inside of phagocytes, either neutrophils or macrophages. Bacteria that can resist killing and survive or multiply inside of phagocytes or other cells are considered intracellular parasites. The intracellular environment of a phagocyte may be a protective one, protecting the bacteria during the early stages of infection or until they develop a full complement of virulence factors. The intracellular environment also guards the bacteria against the activities of extracellular bactericides, antibodies, drugs, etc. Some bacteria that are intracellular parasites because they able to invade eucaryotic cells are listed in Table 1.

Table 1. BACTERIAL INTRACELLULAR PATHOGENS

Organism مرض
السل الفطري مرض الدرن
Mycobacterium leprae Leprosy
الليسترية المستوحدة الليستريات
Salmonella typhi Typhoid Fever
Shigella dysenteriae الزحار العصوي
Yersinia pestis طاعون
Brucella species
Brucellosis
Legionella pneumophila التهاب رئوي
ريكتسيا Typhus Rocky Mountain Spotted Fever
الكلاميديا Chlamydia Trachoma

Some intracellular parasites have special genetically-encoded mechanisms to get themselves into host cells that are nonphagocytic. Pathogens such as Yersinia, الليستيريا, E. coli, Salmonella, شيغيلا و Legionella possess complex machinery for cellular invasion and intracellular survival. These systems involve various types of non-toxin virulence factors. Sometimes these factors are referred to as bacterial invasins. Still other bacteria such as Bordetella pertussis و Streptococcus pyogenes, have recently been discovered in the intracellular habitat of epithelial cells.

Legionella pneumophila enters mononuclear phagocytes by depositing complement C3b on its surfaces and using that host protein to serve as a ligand for binding to macrophage cell surfaces. After ingestion, the bacteria remain in vacuoles that do not fuse with lysosomes, apparently due to the influence of soluble substances produced by the bacteria.

السالمونيلا bacteria possesses an invasin operon (inv A - H) that encodes for factors that regulate their entry into host cells. Mutations in the operon yield organisms that can adhere to target cells without being internalized. This suggests that one or more of the inv proteins stimulates signal transduction in the host cell that results engulfment of the salmonellae. A similar invasin gene in Yersinia is known to encode a protein that both promotes adherence and activates the cytochalasin-dependent engulfment process. This invasin can confer invasive capacity on noninvasive بكتريا قولونية, and even latex particles.

Intracellular parasites survive inside of phagocytes by virtue of mechanisms which interfere with the bactericidal activities of the host cell. Some of these bacterial mechanisms include:

1. Inhibition of fusion of the phagocytic lysosomes (granules) with the phagosome. The bacteria survive inside of phagosomes because they prevent the discharge of lysosomal contents into the phagosome environment. Specifically, phagolysosome formation is inhibited in the phagocyte. This is the strategy employed by السالمونيلا, M. tuberculosis, Legionella and the chlamydiae.

-With M. tuberculosis, bacterial cell wall components (sulfatides) are thought to be released from the phagosome that modify lysosomal membranes to inhibit fusion.

-In الكلاميديا, some element of the bacterial (elementary body) wall appears to modify the membrane of the phagosome in which it is contained.

-In L. pneumophila, as with the chlamydia, some structural feature of the bacterial cell surface, already present at the time of entry (ingestion), appears to modify the membranes of the phagosomes, thus preventing their merger with lysosomal granules. في Legionella, it is known that a single gene is responsible for the inhibition of phagosome lysosome fusion.

-In Salmonella typhimurium, the pH that develops in the phagosome after engulfment actually induces bacterial gene products that are essential for their survival in macrophages.

2. Survival inside the phagolysosome. With some intracellular parasites, phagosome-lysosome fusion occurs, but the bacteria are resistant to inhibition and killing by the lysosomal constituents. Also, some extracellular pathogens can resist killing in phagocytes utilizing similar resistance mechanisms. Little is known of how bacteria can resist phagocytic killing within the phagocytic vacuole, but it may be due to the surface components of the bacteria or due to extracellular substances that they produce which interfere with the mechanisms of phagocytic killing. Some examples of how certain bacteria (both intracellular and extracellular pathogens) resist phagocytic killing are given below.

-Mycobacteria (including M. tuberculosis و Mycobacterium leprae) grow inside phagocytic vacuoles even after extensive fusion with lysosomes. Mycobacteria have a waxy, hydrophobic cell wall containing mycolic acids and other lipids, and are not easily attacked by lysosomal enzymes.

-Cell wall components (LPS?) of Brucella abortus apparently interfere with the intracellular bactericidal mechanisms of phagocytes.

-B. abortus و المكورات العنقودية الذهبية are vigorous catalase and superoxide dismutase producers, which might neutralize the toxic oxygen radicals that are generated by the NADPH oxidase and MPO systems in phagocytes. بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية also produces cell-bound pigments (carotenoids) that "quench" singlet oxygen produced in the phagocytic vacuole.

-The outer membrane and capsular components of Gram-negative bacteria (e.g. السالمونيلا, Yersinia, Brucella, بكتريا قولونية) can protect the peptidoglycan layer from the lytic activity of lysozyme.

-Some pathogens (e.g. السالمونيلا, بكتريا قولونية) are known to produce extracellular iron-binding compounds (siderophores) which can extract Fe +++ from lactoferrin (or transferrin) and supply iron to cells for growth.

-Bacillus anthracis resists killing and digestion by means of its capsule which is made up of poly-D-glutamate. The "unnatural" configuration of this polypeptide affords resistance to attack by cationic proteins or conventional proteases and prevents the deposition of complement on the bacterial surface.

Escape from the phagosome. Early escape from the phagosome vacuole is essential for growth and virulence of some intracellular pathogens.

-This is a clever strategy employed by the Rickettsiae. ريكتسيا enter host cells in membrane-bound vacuoles (phagosomes) but are free in the cytoplasm a short time later, perhaps in as little as 30 seconds. A bacterial enzyme, phospholipase A, may be responsible for dissolution of the phagosome membrane.

-Listeria monocytogenes relies on several molecules for early lysis of the phagosome to ensure their release into the cytoplasm. These include a pore-forming hemolysin (listeriolysin O) and two forms of phospholipase C. Once in the cytoplasm, الليستيريا induces its own movement through a remarkable process of host cell actin polymerization and formation of microfilaments within a comet-like tail.

-Shigella also lyses the phagosomal vacuole and induces cytoskeletal actin polymerization for the purpose of intracellular movement and cell to cell spread.

Products of Bacteria that Kill or Damage Phagocytes

One obvious strategy in defense against phagocytosis is direct attack by the bacteria upon the professional phagocytes. Any of the substances that pathogens produce that cause damage to phagocytes have been referred to as aggressins. Most of these are actually extracellular enzymes or toxins that kill phagocytes. Phagocytes may be killed by a pathogen before or after ingestion.

Killing Phagocytes Before Ingestion

Many Gram-positive pathogens, particularly the pyogenic cocci, secrete extracellular substances that kill phagocytes, acting either as enzymes or "pore-formers" that lyse phagocyte membrane. Some of these substances are described as hemolysins or leukocidins because of their lethal action against red blood cells or leukocytes.

-Pathogenic streptococci produce streptolysin. Streptolysin O binds to cholesterol in membranes. The effect on neutrophils is to cause lysosomal granules to explode, releasing their lethal contents into the cell cytoplasm.

-Pathogenic staphylococci produce leukocidin, which also acts on the neutrophil membrane and causes discharge of lysosomal granules.

-Extracellular proteins that inhibit phagocytosis include the Exotoxin A من Pseudomonas aeruginosa which kills macrophages, and the bacterial exotoxins that are adenylate cyclases (e.g. anthrax toxin EF and pertussis toxin AC) which decrease phagocytic activity through disruption of cell equilibrium and consumption of ATP reserves needed for engulfment.

Killing Phagocytes After Ingestion. Some bacteria exert their toxic action on the phagocyte after ingestion has taken place. They may grow in the phagosome and release substances which can pass through the phagosome membrane and cause discharge of lysosomal granules, or they may grow in the phagolysosome and release toxic substances which pass through the phagolysosome membrane to other target sites in the cell. Many bacteria that are the intracellular parasites of macrophages (e.g. المتفطرة, Brucella, الليستيريا) usually destroy macrophages in the end, but the mechanisms are not completely understood.

Other Antiphagocytic Strategies Used by Bacteria

The foregoing has been a discussion of the most commonly-employed strategies of bacterial defense against phagocytes. Although there are few clear examples, some other antiphagocytic strategies or mechanisms probably exist. For example, a pathogen may have a mechanism to inhibit the production of phagocytes or their release from the bone marrow.


تغذية

The nutrition of all protozoa is holozoic that is, they require organic materials, which may be particulate or in solution. Amebas engulf particulate food or droplets through a sort of temporary mouth, perform digestion and absorption in a food vacuole, and eject the waste substances. Many protozoa have a permanent mouth, the cytosome or micropore, through which ingested food passes to become enclosed in food vacuoles. Pinocytosis is a method of ingesting nutrient materials whereby fluid is drawn through small, temporary openings in the body wall. The ingested material becomes enclosed within a membrane to form a food vacuole.

Protozoa have metabolic pathways similar to those of higher animals and require the same types of organic and inorganic compounds. In recent years, significant advances have been made in devising chemically defined media for the in vitro cultivation of parasitic protozoa. The resulting organisms are free of various substances that are present in organisms grown in complex media or isolated from a host and which can interfere with immunologic or biochemical studies. Research on the metabolism of parasites is of immediate interest because pathways that are essential for the parasite but not the host are potential targets for antiprotozoal compounds that would block that pathway but be safe for humans. Many antiprotozoal drugs were used empirically long before their mechanism of action was known. The sulfa drugs, which block folate synthesis in malaria parasites, are one example.

The rapid multiplication rate of many parasites increases the chances for mutation hence, changes in virulence, drug susceptibility, and other characteristics may take place. Chloroquine resistance in Plasmodium falciparum and arsenic resistance in Trypanosoma rhodesiense are two examples.

Competition for nutrients is not usually an important factor in pathogenesis because the amounts utilized by parasitic protozoa are relatively small. Some parasites that inhabit the small intestine can significantly interfere with digestion and absorption and affect the nutritional status of the host الجيارديا و Cryptosporidium هي أمثلة. The destruction of the host's cells and tissues as a result of the parasites' metabolic activities increases the host's nutritional needs. This may be a major factor in the outcome of an infection in a malnourished individual. Finally, extracellular or intracellular parasites that destroy cells while feeding can lead to organ dysfunction and serious or life-threatening consequences.


تشخبص

مرضي

It is not usually possible to diagnose streptococcal pharyngitis or tonsillitis on clinical grounds alone. Accurate differentiation from viral pharyngitis is difficult even for the experienced clinician, and therefore the use of bacteriologic methods is essential. However, distinguishing acute streptococcal pharyngitis from the carrier state may be difficult. When documented streptococcal pharyngitis is accompanied by an erythematous punctiform rash (Fig.13-4), the diagnosis of scarlet fever can be made. With streptococcal toxic shock syndrome, unlike staphylococcal toxic shock syndrome where the organism is elusive, there is often a focal infection or bacteremia. Criteria for diagnosis of streptococcal toxic shock syndrome include hypotension and shock, isolation of S pyogenes , as well as 2 or more of the following: ARDS, renal impairment, liver abnormality, coagulopathy, rash with desquamating soft tissue necrosis. The invasive, potentially fatal S pyogenes infections require early recognition, definitive diagnosis, and early aggressive treatment.

Rheumatic fever is a late sequela of pharyngitis and is marked by fever, polyarthritis, and carditis. A combination of clinical and laboratory criteria (Table 13-2) is used in the diagnosis of acute rheumatic fever. Since the original Jones criteria were published in 1944, these have been modified (1955), revised (1965, 1984) and updated (1992). The other late sequela, acute glomerulonephritis, is preceded by pharyngitis or pyoderma is characterized by fever, blood in the urine (hematuria), and edema and is sometimes accompanied by hypertension and elevated blood urea nitrogen (azotemia). Pneumococcal pneumonia is a life-threatening disease, often characterized by edema and rapid lobar consolidation.

Table 13-2

Jones Diagnostic Criteria for Acute Rheumatic Fever a .

Specimens For Direct Examination And Culture

S pyogenes is usually isolated from throat cultures. In cases of cellulitis or erysipelas thought to be caused by S pyogenes , aspirates obtained from the advancing edge of the lesion may be diagnostic. S pneumoniae is usually isolated from sputum or blood. Precise streptococcal identification is based on the Gram stain and on biochemical properties, as well as on serologic characteristics when group antigens are present.Table 13-3shows biochemical tests that provide sensitive group-specific characteristics permitting presumptive identification of Gram-positive, catalase-negative cocci.

Table 13-3

Characteristics for the Presumptive Indentification of Streptococci of Human Clinical Importance.

Identification

Hemolysis should not be used as a stringent identification criterion. Bacitracin susceptibility is a widely used screening method for presumptive identification of S pyogenes ومع ذلك ، فإن بعض S pyogenes are resistant to bacitracin (up to 10%) and some group C and G streptococci (about 3-5%) are susceptible to bacitracin. Some of the group B streptococci also may be bacitracin sensitive, but are presumptively identified by their properties of hippurate hydrolysis and CAMP positivity. S pneumoniae can be separated from other α-hemolytic streptococci on the basis of sensitivity to surfactants, such as bile or optochin (ethylhydrocupreine hydrochloride). These agents activate autolytic enzymes in the organisms that hydrolyze peptidoglycan.

In many instances, presumptive identification is not carried further. Serologic grouping has not been performed as often as it might be because of the lack of available methods and the practical constraints of time and cost however, only serologic methods, as listed inTable 13-4, provide definitive identification of the streptococci. The Lancefield capillary precipitation test is the classical serologic method. S pneumoniae, which lacks a demonstrable group antigen by the Lancefield test, is conventionally identified by the quellung or capsular swelling test that employs type-specific anticapsular antibody. Inspection of Gram-stained sputum remains a reliable predictor for initial antibiotic therapy in community-acquired pneumonia.

Table 13-4

Methods of Serogrouping Streptococci.

New methods for serogrouping that show sensitivity and specificity now are being explored. Organisms from throat swabs, incubated for only a few hours in broth, can be examined for the presence of S pyogenes using the direct fluorescent antibody or enzyme-linked immunosorbent technique. Additional rapid antigen detection systems for the group carbohydrate have become increasingly popular. However, the sensitivity (70-90%) of these currently available rapid tests for group A streptococcal carbohydrate does not allow exclusion of streptococcal pharyngitis without conventional throat culture (sensitivity of a single throat culture is 90-99%). A third generation assay, the optical immunoassay, is currently being evaluated. S pneumoniae can be identified rapidly by counterimmuno-electrophoresis, a modification of the gel precipitin method. The coagglutination test, described in Ch.12, is a more sensitive modification of the conventional direct bacterial agglutination test. The Fc portion of group-specific antibody binds to the protein A of dead staphylococci, leaving the Fab portion free to react with specific streptococcal antigen. The attachment of antibody to other carrier particles in suspension (for example, latex) also is used. The fact that whole streptococcal cells can be used in recently developed methods circumvents the difficulties involved in extracting components that retain appropriate antigenic reactivity. These newer serogrouping methods should make it more practical to identify not only β-hemolytic isolates from the blood or normally sterile sites, but also α-and nonhemolytic strains. It has become increasingly important to identify more of these strains to avoid simply misclassifying them as contaminants. Such information will expand our understanding of the importance of non-group-A streptococci.

Serologic Titers

Antibodies to some of the extracellular growth products of the streptococci are not protective but can be used in diagnosis. The antistreptolysin O (ASO) titer which peak 2-4 wks after acute infection and anti-NADase titers (which peaks 6-8 weeks after acute infection) are more commonly elevated after pharyngeal infections than after skin infections. In contrast, antihyaluronidase is elevated after skin infections, and anti-DNase B rises after both pharyngeal and skin infections. Titers observed during late sequelae (acute rheumatic fever and acute glomerulonephritis) reflect the site of primary infection. Although it is not as well known as the ASO test, the anti-DNase B test appears superior because high-titer antibody is detected following skin and pharyngeal infections and during the late sequelae. Those titers should be interpreted in terms of the age of the patient and geographic locale.

Although not used in diagnosis, bacteriocin production and phage typing of streptococci are employed in research and epidemiologic studies.


Treatment of Infectious Diseases

Tetracyclines

المخدرات

Drugs are tetracycline, minocycline, doxycycline, demeclocycline, oxytetracycline, and tigecycline (all ending with “-cycline”).

آلية العمل

Tetracyclines inhibit protein synthesis through reversible binding to bacterial 30 S ribosomal subunits, which prevent binding of new incoming amino acids (aminoacyl-tRNA) and thus interfere with peptide growth ( Fig. 4-5 ). Tigecycline is sometimes designated as the first glycylcycline antibiotic glycylcyclines are antibiotics derived from tetracycline that are designed to overcome two common mechanisms of tetracycline resistance—namely, resistance mediated by efflux pumps and ribosomal protection. Of all the tetracycline derivatives, tigecycline is most closely related structurally to minocycline. Despite the fact that tetracyclines are bacteriostatic against gram-negative and gram-positive bacteria, the modes of penetration are different: passive diffusion in gram-negative and active transport in gram-positive bacteria.

الدوائية

Gastric absorption of tetracyclines may be inhibited by chelation to divalent cations (iron aluminum-, magnesium-, or calcium-containing antacids milk) or to bile acid resins. As a result, it is best to administer tetracyclines on an empty stomach. Of the drugs in this class, doxycycline is metabolized hepatically and excreted in the feces, so it is the safest option in patients with renal dysfunction.

Clinical use

Tetracyclines were the first broad-spectrum antibiotics. These drugs are bacteriostatic against numerous microorganisms ( Table 4-13 ). In addition to susceptible gram-positive and gram-negative microorganisms such as Borrelia burgdorferi (Lyme disease), tetracyclines are also effective against rickettsia (typhus, Rocky Mountain spotted fever) and الميكوبلازما. Tetracyclines are also active against حب الشباب بروبيونيباكتيريوم and are commonly used to treat inflammatory acne vulgaris.

مقاومة

Gram-positive microorganisms acquire resistance to tetracyclines by actively pumping the drugs out of the cells via an efflux pump. Gram-negative bacteria may acquire alterations in their outer membrane proteins that prevent tetracyclines from entering the microorganisms. Tigecycline is not affected by tetracycline resistance mechanisms, and cross-resistance between tigecycline and other antibiotics has not been observed.

Adverse effects

The most notable adverse effects associated with tetracyclines are discoloration of teeth when used in children younger than 8 years of age and disturbed fetal bone growth when used during gestation therefore tetracyclines should not be used in young children or pregnant women. Photosensitivity, exfoliative dermatitis, secondary superinfections (yeast, pseudomembranous colitis), hypersensitivity, liver disease (jaundice, nausea, vomiting, darkened urine, abdominal pain), renal disease, bone marrow suppression, and pseudotumor cerebri are adverse effects that may be associated with tetracyclines ( Table 4-14 ).