معلومة

هل سيكون هناك المزيد من بقايا الأحماض الأمينية في الفضاء خارج الخلية أو بين الخلايا؟

هل سيكون هناك المزيد من بقايا الأحماض الأمينية في الفضاء خارج الخلية أو بين الخلايا؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أنا أعمل في مشروع المعلوماتية الحيوية مع HMMs وأريد كتابة بعض احتمالات البدء لموقع بقايا الأحماض الأمينية. أعلم أنه سيكون هناك حالات مختلفة لبروتينات الغشاء المختلفة ، ولكن بشكل عام ، ما هي مناطق البروتين التي تتوافق مع المزيد من بقايا AA: داخل الخلايا أم خارج الخلية؟ أم أنه لا يوجد نمط عام؟


نعم ، هناك بعض الأنماط. أولاً ، عليك تحديد مجموعة بروتينات الغشاء التي تتحدث عنها. وفق بيولوجيا الخلية الجزيئية لوديش وآخرون ، الطبعة الثامنة ، الفصل 13، هناك 6 أنواع من بروتينات غشاء ER (وبالتالي في غشاء الخلية)

الأنواع الستة هي النوع 1 والنوع 2 والنوع 3 والنوع 4 والبروتينات المثبتة على الذيل والبروتينات المرتبطة بـ GPI. توجد جميع بقايا AA تقريبًا في النوع 3 أو النوع المرتبط بالذيل في الجانب العصاري الخلوي من الغشاء (يختلف اختلافهما في اتجاه الطرف N / C) بينما يحتوي النوع المرتبط بـ GPI على بقايا AA بالكامل تقريبًا في الجانب الخارجي.

بالنسبة للأنواع الأخرى ، قد لا يكون هناك نمط عام.

انظر E. Hartmann et al.، 1989، P. Natl. أكاد. علوم. USA 86: 5786، and C. A. Brown and S. D. Black، 1989، J. Biol. تشيم. 264: 4442.

بالمناسبة ، يمكنك أيضًا التفكير في الأمر بطريقة أخرى. المستضدات ومستقبلات الهرمون والبروتينات الهيكلية في النشرة الخارجية للغشاء تحتوي عادةً على AA أكثر في الجانب الخارجي.


المناطق خارج الغشاء في مستقبلات البروتين G: سندريلا في بيولوجيا المستقبلات؟

المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) هي أكبر فئة من بروتينات الغشاء المشاركة في نقل الإشارة وتتميز بسبعة بنية مجال عبر الغشاء مترابطة بواسطة حلقات خارج الخلايا وداخلها. تشكل هذه الحلقات ، جنبًا إلى جنب مع المجالات الطرفية N و C ، المناطق خارج الغشاء في GPCRs. هذه المناطق تمثل

40٪ أو أكثر من بقايا الأحماض الأمينية عبر فئات GPCR المختلفة ، متميزة عن مجالات الغشاء المحفوظة من حيث عدم حفظ التسلسل ، والتنوع في الطول ، وعدم التجانس المطابق. نظرًا للتحديات التقنية في استكشاف الأساس الجزيئي الكامن وراء العلاقة بين الهيكل والديناميكيات والوظيفة في هذه المناطق ، فإن مساهمتها في تنظيم GPCR والإشارات لا تزال غير محل تقدير. على الرغم من الأدبيات الموجودة حول مشاركة حلقات GPCR في العديد من جوانب بيولوجيا GPCR ، فإن الأهمية الوظيفية لحلقات GPCR في سياق عدم التجانس المطابق المتأصل والتفاعل الغشائي المحتمل ليست مفهومة جيدًا. تركز هذه المراجعة على إبراز هذه الجوانب من المناطق خارج الغشاء GPCR في السياق العام لمنظمة GPCR وديناميكياتها وعلم الأحياء. نتصور أن مجموعة حكيمة من الرؤى التي تم الحصول عليها من مجالات الغشاء المهيكلة والمناطق خارج الغشاء المضطرب في GPCRs سيكون أمرًا حاسمًا في الوصول إلى فهم شامل لهيكل GPCR ووظيفته وديناميكياته ، مما يؤدي إلى اكتشاف دواء فعال.

ملخص رسومي

هذه معاينة لمحتوى الاشتراك ، والوصول عبر مؤسستك.


خلفية

تقوم تقنيات "Omics" بإنتاج كميات كبيرة من البيانات بسرعة على مستويات مختلفة من التفاصيل البيولوجية. بالإضافة إلى ذلك ، هناك أدبيات سريعة النمو وقواعد البيانات المصاحبة التي تجمع هذه المعلومات. وقد وفر هذا الأساس لتجميع شبكات التمثيل الغذائي على نطاق الجينوم للعديد من الكائنات الميكروبية وحقيقية النواة [1-11]. تعمل عمليات إعادة بناء الشبكات هذه كقواعد معرفة منسقة يدويًا للمعلومات البيولوجية بالإضافة إلى تمثيلات رياضية للمكونات الكيميائية الحيوية والتفاعلات الخاصة بكل كائن حي.

إعادة بناء الشبكة على نطاق الجينوم عبارة عن مجموعة منظمة من الجينات والبروتينات والتفاعلات الكيميائية الحيوية والمستقلبات المصممة على الوجود والعمل داخل كائن حي معين. يمكن تحويل هذه الشبكة إلى نموذج تنبؤي يمكّن في السيليكو محاكاة حالات الشبكة المسموح بها بناءً على القيود الفيزيائية والكيميائية والوراثية التي تحكم [12 ، 13]. تم تطوير وتطبيق مجموعة واسعة من الأساليب القائمة على القيود من أجل تحليل قدرات التمثيل الغذائي للشبكة في ظل ظروف بيئية ووراثية مختلفة [13]. تم استخدام هذه الطرق على نطاق واسع لدراسة شبكات التمثيل الغذائي على نطاق الجينوم وتوقعت بنجاح ، على سبيل المثال ، حالات التمثيل الغذائي المثلى ، وفتك حذف الجينات ، ونقاط النهاية التطورية التكيفية [14-16]. تستخدم معظم هذه التطبيقات الأساليب القائمة على التحسين مثل تحليل توازن التدفق (FBA) لاستكشاف مساحة التدفق الأيضي. ومع ذلك ، يمكن أيضًا دراسة سلوك شبكات التمثيل الغذائي على نطاق الجينوم باستخدام مناهج غير متحيزة مثل أخذ العينات العشوائية المنتظمة لتوزيعات تدفق الحالة المستقرة [17]. بدلاً من تحديد توزيع التدفق الأمثل الفردي بناءً على معيار تحسين معين (مثل إنتاج الكتلة الحيوية) ، تسمح هذه الطرق بالتحليل الإحصائي لمجموعة كبيرة من حلول التدفق البديلة الممكنة التي تحددها القيود المفروضة على الشبكة. تم استخدام طرق أخذ العينات سابقًا لدراسة التنظيم العالمي لـ بكتريا قولونية التمثيل الغذائي [18] وكذلك لتحديد حالات المرض المرشحة في الميتوكوندريا عضلة القلب [19].

توفر عمليات إعادة بناء الشبكة إطارًا منظمًا لدمج مجموعات البيانات المتباينة وتحليلها بشكل منهجي بما في ذلك البيانات النصية ، والبروتينية ، والأيضية ، وبيانات التدفق. البيانات الأيضية هي واحدة من أكثر أنواع البيانات ذات الصلة لهذا النوع من التحليل ، حيث تحدد عمليات إعادة بناء الشبكة الروابط الكيميائية الحيوية بين المستقلبات ، وقد سمحت التطورات الأخيرة في التقنيات التحليلية بقياسات شاملة على مستوى المستقلب داخل الخلايا وخارجها [20 ، 21]. المستقلب هو مجموعة المستقلبات الموجودة في ظل حالة فسيولوجية معينة في وقت معين وهو النمط الظاهري الذي يبلغ ذروته الناتج عن آليات التحكم "المنبع" المختلفة لعمليات التمثيل الغذائي. من الأمور ذات الأهمية الخاصة لهذه الدراسة الحالية الملامح الكمية للأيضات التي تفرزها الخلايا في البيئة خارج الخلية في ظل ظروف مختلفة. سمحت التطورات الحديثة في تحديد سمات المستقلب خارج الخلية (EM) بالحصول على معلومات بيولوجية ثاقبة حول التمثيل الغذائي الخلوي دون تعطيل الخلية نفسها. يمكن الحصول على هذه المعلومات من خلال العديد من تقنيات الكشف التحليلي والتعريف والتكميم لمجموعة متنوعة من الأنظمة التي تتراوح من الكائنات الحية أحادية الخلية إلى السوائل الحيوية البشرية [20-23].

يعكس إفراز المستقلب من قبل الخلية حالتها الأيضية الداخلية ، ويختلف تكوينها استجابةً للاضطرابات الوراثية أو التجريبية بسبب التغيرات في أنشطة المسار داخل الخلايا التي تنطوي على إنتاج واستخدام المستقلبات خارج الخلية [21]. يمكن أن تنعكس الاختلافات في التدفقات الأيضية في تغييرات EM والتي بدورها يمكن أن توفر نظرة ثاقبة لأنشطة المسار داخل الخلايا المتعلقة بإفراز المستقلب. لقد أظهر النهج الأيضي خارج الخلية بالفعل واعدًا في مجموعة متنوعة من التطبيقات ، بما في ذلك التقاط التغيرات التفصيلية للواصمات الحيوية للمستقلب المتعلقة بالأمراض والحالات التي يسببها الدواء وتوصيف وظائف الجينات في الخميرة [24-27]. ومع ذلك ، فإن تفسير التغييرات في المستقلب خارج الخلية يمكن أن يكون صعبًا بسبب العلاقة غير المباشرة بين السبب القريب للتغيير (مثل الطفرة) وإفراز المستقلب.

نظرًا لأن شبكات التمثيل الغذائي تصف الروابط الميكانيكية والكيميائية الحيوية بين المستقلبات ، فإن تكامل هذه البيانات يمكن أن يسمح بنهج منهجي لتحديد المسارات المتغيرة المرتبطة بالتغيرات الكمية المرصودة في ملفات تعريف الإفراز. يمكن تطبيق معدلات الإفراز المقاسة لمستقلبات المنتجات الثانوية الرئيسية كقيود تدفق تبادل إضافية تحدد السلوك الأيضي المرصود. على سبيل المثال ، تنبأت دراسة حديثة تدمج بيانات EM على نطاق صغير مع نموذج خميرة على نطاق الجينوم بشكل صحيح باستهلاك الأكسجين وقدرات إنتاج الإيثانول في سلالات متحولة تعاني من قصور في الجهاز التنفسي [28]. استخدمت دراسة الطفرات التي تعاني من قصور في الجهاز التنفسي قياسات عالية الدقة لعدد صغير من معدلات إفراز المنتجات الثانوية الرئيسية جنبًا إلى جنب مع طريقة قائمة على التحسين مناسبة تمامًا لمثل هذه البيانات. هنا ، نقوم بتوسيع نطاق التطبيق للطريقة القائمة على النموذج المستخدمة في [28] لملفات التعريف الأيضية خارج الخلية ، والتي تمثل لقطة زمنية للوفرة النسبية لعدد أكبر من المستقلبات المفرزة. نهجنا مكمل للنهج الإحصائية (أي "من أعلى إلى أسفل") لتحليل الأيض [29] ويمكن استخدامه في تطبيقات مثل التشخيصات القائمة على الموائع الحيوية أو التوصيف على نطاق واسع لسلالات الطفرات باستخدام ملفات تعريف المستقلب.

في هذه الدراسة ، قمنا بتنفيذ نهج أخذ العينات القائم على القيود على شبكة مقياس الجينوم المحدثة لعملية التمثيل الغذائي للخميرة لتحديد كيفية ارتباط اختلافات مستوى EM بالتغيرات العالمية في حالات التدفق الأيضي داخل الخلايا. باستخدام نهج الشبكة القائم على أخذ العينات والطرق الإحصائية (الشكل 1) ، تم ربط تغييرات EM باضطرابات التدفق داخل الخلايا النظامية بطريقة غير متحيزة دون الاعتماد على تحديد توزيعات التدفق الأمثل الفردية كما تم استخدامها في الدراسة المذكورة سابقًا [28]. تم تحليل الاضطرابات المستنبطة في تدفقات التفاعل داخل الخلايا بشكل أكبر باستخدام مستقلب المراسل والنظام الفرعي (أي المسار الأيضي) [30] من أجل تحديد السمات الأيضية السائدة المضطربة بشكل جماعي (الشكل 2). يتمتع النهج القائم على أخذ العينات أيضًا بميزة إضافية تتمثل في كونه أقل حساسية لعدم الدقة في ملفات تعريف إفراز المستقلب مقارنة بالطرق القائمة على التحسين ، وبالتالي يمكن استخدامه بسهولة أكبر في إعدادات مثل تحليل مستقلب السوائل الحيوية.

رسم تخطيطي يوضح تكامل بيانات exometabolomic (EM) مع الإطار القائم على القيد. (أ) تخضع الخلايا لاضطرابات وراثية و / أو بيئية لإفراز أنماط مستقلب فريدة لهذه الحالة. (ب) تم الكشف عن EM ، وتحديدها ، وقياسها كمياً. (C) تم دمج بيانات EM كقيود تدفق الإفراز المطلوبة لتحديد مساحة الحل المسموح بها. (د) ينتج عن أخذ العينات العشوائية لمساحة المحلول نطاق توزيعات التدفق الممكنة للتفاعلات داخل الخلايا. (هـ) تمت مقارنة تدفقات العينات مع التدفقات المأخوذة من حالة أخرى لتحديد المناطق الأيضية التي تم تغييرها بين الحالتين (انظر الشكل 2). (و) تم تحديد مناطق التمثيل الغذائي المتغيرة بشكل كبير.

رسم تخطيطي لأخذ العينات وتحليل الدرجات لتحديد تغيرات التدفق داخل الخلايا. (أ) يتم أخذ عينات من تدفقات التفاعل لشرطين. (B & amp C) يتم حساب عينة من اختلافات التدفق عن طريق اختيار قيم التدفق العشوائي من كل حالة للحصول على توزيع لاختلافات التدفق لكل تفاعل. (د) رد فعل معياري ضيتم تحديد الدرجات ، والتي تمثل مدى انحراف اختلافات تدفق العينات عن تغير التدفق الصفري. يمكن استخدام درجات التفاعل في تصور الشبكات الفرعية للاضطراب وتحليل مستقلبات المراسل والأنظمة الفرعية.

تم تقسيم هذه الدراسة إلى جزأين وتصف: (1) إعادة الإعمار والتحقق من صحة موسعة S. cerevisiae شبكة التمثيل الغذائي ، أنا MM904 و (2) الاستدلال المنهجي لحالات التمثيل الغذائي داخل الخلايا من مجموعتي بيانات الخميرة EM باستخدام نهج أخذ العينات القائم على القيد. تقارن مجموعة بيانات EM الأولى خميرة النوع البري بـ gdh1 / GDH2 سلالة (نازعة هيدروجين الغلوتامات) [31] ، والتي تشير إلى اتفاق جيد بين التغيرات الأيضية المتوقعة لمستويات الأيض داخل الخلايا والتدفقات [31 ، 32]. ركزت مجموعة بيانات EM الثانية على قياسات الأحماض الأمينية المفرزة من دراسة منفصلة للخميرة المزروعة بتركيزات مختلفة من الأمونيوم والبوتاسيوم [33]. قمنا بتحليل بيانات EM لاكتساب مزيد من التبصر في عمليات استيعاب الأمونيوم المضطربة بالإضافة إلى حالات التمثيل الغذائي المتعلقة بالحد من البوتاسيوم وظروف زيادة الأمونيوم لبعضها البعض. يشير التحليل القائم على النموذج لكل من مجموعات بيانات الأيض خارج الخلية المنشورة بشكل منفصل إلى وجود علاقة بين استقلاب الغلوتامات والثريونين والفولات ، والتي تتعرض للاضطراب بشكل جماعي عندما تتعطل عمليات امتصاص الأمونيوم على نطاق واسع إما عن طريق الاضطرابات البيئية (الأمونيا الزائدة) أو الجينية (حذف الجينات / الإفراط في التعبير). . تقدم الطرق الواردة هنا طريقة لتفسير بيانات الأيض خارج الخلية وربط هذه الاختلافات الأيضية المُفرزة المقاسة بالتغيرات في حالات شبكة التمثيل الغذائي داخل الخلايا.


مراجع

فان دير لي ، آر وآخرون. تصنيف المناطق المضطربة جوهريًا والبروتينات. تشيم. القس. 114, 6589–6631 (2014).

مير ، بي وآخرون. فصل تعقيد البروتينات منخفضة التعقيد. نبذة. بيوينفورم. 21, 458–472 (2020).

حنان ، أ.ج. تانديم يكرر التوسط في اللدونة الوراثية في الصحة والمرض. نات. القس جينيه. 19, 286–298 (2018).

Darling، A.L & amp Uversky، V.N. الاضطراب الداخلي في البروتينات ذات التوسعات المتكررة المسببة للأمراض. جزيئات 22, 2027 (2017).

ماكدونالد ، إم إي وآخرون. جين جديد يحتوي على ثلاثي النوكليوتيدات متكرر يكون متمددًا وغير مستقر على كروموسومات مرض هنتنغتون. زنزانة 72, 971–983 (1993).

شافالي ، إس وآخرون. قيود وعواقب ظهور الأحماض الأمينية يتكرر في البروتينات حقيقية النواة. نات. هيكل. مول. بيول. 24, 765–777 (2017). من خلال التحقيق المنهجي في أكثر من 40 مجموعة بيانات مختلفة على نطاق الجينوم تتعلق بتجارب الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية وبيولوجيا الخلية وعلم الوراثة وعلم الجينوم ، يقدم المؤلفون واحدة من أكبر الدراسات عن تكرار homorepeats ويقدمون نظرة ثاقبة لأدوارهم في علم وظائف الأعضاء العادي والمرض و تطور.

بولسون ، H. كرر أمراض التوسع. يد. كلين. نيورول. 147, 105–123 (2018).

Usdin ، K. الآثار البيولوجية للترادف البسيط يكرر: دروس من تكرار أمراض التوسع. الدقة الجينوم. 18, 1011–1019 (2008).

جميل ، ر. ، فينيس ، م. د. ، ليجيندر ، إم & أمبير فيرستريبن ، ك.ج.يكرر ترادف متغير تسريع تطور الترميز والتسلسلات التنظيمية. Annu. القس جينيه. 44, 445–477 (2010).

Gatchel، J.R & amp Zoghbi، H. Y. أمراض التكرار غير المستقر: الآليات والمبادئ المشتركة. نات. القس جينيه. 6, 743–755 (2005).

Freibaum ، B. D. & amp Taylor ، J.P. دور ثنائي الببتيد يتكرر في C9ORF72 المرتبط بـ ALS-FTD. أمام. مول. نيوروسسي. 10, 35 (2017).

يتكرر Kajava ، A. V. Tandem في البروتينات: من تسلسل إلى هيكل. J. الهيكل. بيول. 179, 279–288 (2012).

بالادين ، ل. وآخرون. RepeatsDB 2.0: تحسين الشرح والتصنيف والبحث والتصور لهياكل البروتين المتكررة. الدقة الأحماض النووية. 45، D308 – D312 (2017).

Tompa، P.، Davey، N. E.، Gibson، T.J & amp Babu، M.M. مليون صورة ببتيدية لعالم الأحياء الجزيئي. مول. زنزانة 55, 161–169 (2014).

فان روي ، ك وآخرون. الأشكال الخطية القصيرة: وحدات تفاعل بروتينية منتشرة ومتنوعة وظيفيًا توجه تنظيم الخلية. تشيم. القس. 114, 6733–6778 (2014).

Delucchi، M.، Schaper، E.، Sachenkova، O.، Elofsson، A. & amp Anisimova، M. تعداد جديد للبروتين المترادفات المتكررة وعلاقتها بالاضطراب الجوهري. الجينات 11, 407 (2020).

Budworth، H. & amp McMurray، C. T. تاريخ موجز للأمراض المتكررة ثلاثية. طرق مول. بيول. 1010, 3–17 (2013).

Inoue، K. & amp Keegstra، K. يعد امتداد polyglycine ضروريًا للاستهداف الصحيح لقناة نقل البروتين الأولية لغشاء الغلاف الخارجي للبلاستيدات الخضراء. مصنع J. 34, 661–669 (2003).

Galant، R. & amp Carroll، S.B. تطور مجال قمع نسخي في بروتين Hox للحشرة. طبيعة سجية 415, 910–913 (2002).

Stevens، K. E. & amp Mann، R. S. التوازن بين تتابعي توطين نووي وتسلسل تصدير نووي يحكم التعريب الخلوي الفرعي. علم الوراثة 175, 1625–1636 (2007).

جربر ، هـ.ب.آخرون. التنشيط النسخي المعدل بواسطة الجلوتامين المتجانس والبرولين. علم 263, 808–811 (1994).

وولف ، إيه وآخرون. يتوسط مجال البوليسيرين الخاص بـ lysyl-5 hydroxylase Jmjd6 التوطين تحت النووي. بيوتشيم. ج. 453, 357–370 (2013).

يتراكم Alvarez، M.، Estivill، X. & amp de la Luna، S. DYRK1A في ربط البقع من خلال إشارة استهداف جديدة ويحث على تفكيك البقع. J. خلية علوم. 116, 3099–3107 (2003).

Salichs، E.، Ledda، A.، Mularoni، L.، Alba، M. & amp de la Luna، S. يكشف التحليل على مستوى الجينوم لتكرارات الهيستيدين عن دورها في توطين البروتينات البشرية في حجرة البقع النووية. بلوس جينيت. 5، e1000397 (2009).

Oma ، Y. ، Kino ، Y. ، Sasagawa ، N. & amp Ishiura ، S. التوطين داخل الخلايا للبروتينات المحتوية على الأحماض الأمينية المتجانسة المعبر عنها في خلايا الثدييات. J. بيول. تشيم. 279, 21217–21222 (2004).

Jorda، J. & amp Kajava، A. V. يتكرر البروتين: المتواليات والبنى والتطور والوظائف. حال. بروتين كيم. هيكل. بيول. 79, 59–88 (2010).

فو ، إن جي وآخرون. رؤى وظيفية من توزيع ودور البروتينات المحتوية على الببتيد المتكرر. الدقة الجينوم. 15, 537–551 (2005).

Marcotte ، E.M ، Pellegrini ، M. ، Yeates ، T.O. & amp Eisenberg ، D. تعداد البروتين المتكرر. جيه مول. بيول. 293, 151–160 (1999).

Golding ، G.B. تسلسل بسيط وفير في البروتينات حقيقية النواة. علوم البروتين. 8, 1358–1361 (1999).

Alba، M. & amp Guigo، R. تحليل مقارن لتكرار الأحماض الأمينية في القوارض والبشر. الدقة الجينوم. 14, 549–554 (2004).

Mier، P.، Alanis-Lobato، G. & amp Andrade-Navarro، M. A. توصيف سياق تواتر الأحماض الأمينية باستخدام التطور والموضع والنظام. البروتينات 85, 709–719 (2017).

Lobanov ، M. Y. ، Sokolovskiy ، I. V. & amp Galzitskaya ، O. V. HRaP: قاعدة بيانات لحدوث تكرار HomoRepeats وأنماط في البروتينات. الدقة الأحماض النووية. 42، D273-D278 (2014).

Lobanov، M. Y.، Klus، P.، Sokolovsky، I. V.، Tartaglia، G.G & amp Galzitskaya، O. V. علوم. اعادة عد. 6, 26941 (2016).

Schaefer، M.H، Wanker، E. E. & amp Andrade-Navarro، M. A. تطور ووظيفة CAG / متعدد الجلوتامين يتكرر في شبكات تفاعل البروتين والبروتين. الدقة الأحماض النووية. 40, 4273–4287 (2012).

Pelassa ، I. & amp Fiumara ، F. التكرار التفاضلي للتفاعلات ومجالات التفاعل في البروتينات التي تحتوي على الأحماض الأمينية المتجانسة المتجانسة. أمام. جينيه. 6, 345 (2015).

Zarrinpar، A.، Bhattacharyya، R.P & amp Lim، W.A. هيكل ووظيفة مجالات التعرف على البرولين. علوم. STKE 2003، re8 (2003).

Chung، T. D.، Wymer، J. P.، Kulka، M.، Smith، C.C & amp Aurelian، L. علم الفيروسات 179, 168–178 (1990).

Moreno ، F. J. ، Lechuga ، C.G ، Collado ، M. ، Benitez ، M. بيوتشيم. ج. 289, 631–635 (1993).

Fiumara، F.، Fioriti، L.، Kandel، E.R & amp Hendrickson، W. A. ​​الدور الأساسي للملفات الملفوفة لتجميع ونشاط البريونات Q / N الغنية وبروتينات PolyQ. زنزانة 143, 1121–1135 (2010).

Shin، Y. & amp Brangwynne، C.P. تكاثف المرحلة السائلة في فسيولوجيا الخلية والمرض. علم 357، eaaf4382 (2017).

سبيكتور ، دي إل سناب شوت: أجسام خلوية. زنزانة 127, 1071 (2006).

Li، X.H، Chavali، P. L.، Pancsa، R.، Chavali، S. & amp Babu، M. M. وظيفة وتنظيم المكثفات البيولوجية المنفصلة طورًا. الكيمياء الحيوية 57, 2452–2461 (2018).

جاين ، إس وآخرون. تحتوي حبيبات الإجهاد المُعدَّلة من ATPase على بروتينات وبنية تحتية متنوعة. زنزانة 164, 487–498 (2016).

Bergeron-Sandoval، L. P.، Safaee، N. & amp Michnick، S.W. آليات وعواقب فصل الطور الجزيئي. زنزانة 165, 1067–1079 (2016). في هذا المنظور ، يناقش المؤلفون المبادئ الفيزيائية للأجسام الخلوية المنفصلة طورًا ويستكشفون ما تعنيه التفاعلات الجزيئية في سياق القطرات المنفصلة الطور..

Decker ، C. J. ، Teixeira ، D. & amp Parker ، R. Edc3p ومجال غني بالجلوتامين / الأسباراجين لوظيفة Lsm4p في معالجة تجميع الجسم في خميرة الخميرة. J. خلية بيول. 179, 437–449 (2007).

Nott، T. J.، Craggs، T.D & amp Baldwin، A. J. يمكن للعضيات عديمة الأغشية أن تذوب الأحماض النووية المزدوجة وتعمل كمرشحات جزيئية حيوية. نات. تشيم. 8, 569–575 (2016).

Hall ، A. C. ، Ostrowski ، L.A & amp Mekhail ، K. فصل الطور كبوتقة انصهار لتكرار الحمض النووي. اتجاهات الجينات. 35, 589–600 (2019).

Toretsky، J.A & amp Wright، P. E. التجميعات: الوحدات الوظيفية التي تشكلت بفصل الطور الخلوي. J. خلية بيول. 206, 579–588 (2014).

Holehouse، A. S. & amp Pappu، R. V. انهيار انتقالات البروتينات والتفاعل بين العمود الفقري والتفاعلات الجانبية والمذيبات. Annu. القس بيوفيس. 47, 19–39 (2018).

Brangwynne، C. P.، Tompa، P. & amp Pappu، R. V. فيزياء البوليمر لتحولات الطور داخل الخلايا. نات. فيز. 11, 899–904 (2015).

مورثي ، إيه سي وآخرون. التفاعلات الجزيئية الكامنة وراء فصل الطور السائل عن السائل في مجال FUS منخفض التعقيد. نات. هيكل. مول. بيول. 26, 637–648 (2019).

Ribeiro ، S. S. ، Samanta ، N. ، Ebbinghaus ، S. & amp Marcos ، J.C. التأثير التآزري للماء والجزيئات الحيوية في فصل الطور داخل الخلايا. نات. القس كيم. 3, 552–561 (2019).

Zaslavsky، B. Y. & amp Uversky، V.N in aqua veritas: الدور الذي لا غنى عنه ولكن يتم تجاهله في الغالب للمياه في فصل الطور والعضيات الخالية من الغشاء. الكيمياء الحيوية 57, 2437–2451 (2018).

Zaslavsky، B. Y.، Ferreira، L.A، Darling، A.L & amp Uversky، V.N. الجانب المذيب للعضيات الخالية من الغشاء البروتيني في ضوء الأنظمة المائية ثنائية الطور. كثافة العمليات J. بيول. ماكرومول. 117, 1224–1251 (2018).

تشاكرابورتي ، إس وآخرون. تؤدي البروتينات المضطربة جوهريًا إلى ظهور السمات البيولوجية وراثتها. زنزانة 167، 369-381e12 (2016).

Schlissel، G.، Krzyzanowski، M.K، Caudron، F.، Barral، Y. & amp Rine، J. تجميع بروتين Whi3 ، وليس فقدان الهيتروكروماتين ، يسبب العقم في خلايا الخميرة القديمة. علم 355, 1184–1187 (2017).

Caudron ، F. & amp Barral ، Y. يقوم التجميع الفائق لـ Whi3 بترميز ذاكرة المواجهات الخادعة من قبل الخلايا المفردة أثناء مغازلة الخميرة. زنزانة 155, 1244–1257 (2013).

Caudron، F. & amp Barral، Y. Mnemons: ترميز الذاكرة عن طريق التجميع الفائق للبروتين. ميكروب. زنزانة 1, 100–102 (2014).

Gutiérrez، J. I.، Brittingham، G.، Wang، X.، Fenyö، D. & amp Holt، L.J. أكبر مجال متعدد جلوتامين SWI / SNF هو مستشعر الأس الهيدروجيني. ما قبل الطباعة في bioRxiv https://doi.org/10.1101/165043 (2017).

عنان ، ك وآخرون. التغيير المورفولوجي الناجم عن فقدان المسلك متعدد الألانين الخاص بالتصنيفات في Hoxd-13. مول. بيول. Evol. 24, 281–287 (2007).

كيزاوا ، هـ وآخرون. يثبط تعدد الأشكال المتكرر لحمض الأسبارتيك في الأسبورين تكوّن الغضروف ويزيد من قابلية الإصابة بهشاشة العظام. نات. جينيه. 37, 138–144 (2005).

Lee، C.، Occhipinti، P. & amp Gladfelter، A. S. تتحكم تجمعات بروتين الحمض النووي الريبي المعتمد على PolyQ في كسر التناظر. J. خلية بيول. 208, 533–544 (2015).

Karlin، S.، Chen، C.، Gentles، A.J & amp Cleary، M. الارتباطات بين جينات الأمراض البشرية ومجموعات الجينات المتداخلة وعدد من الأحماض الأمينية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 99, 17008–17013 (2002).

بيلاسا ، آي وآخرون. ترمز الديناميكيات المركبة والأنماط التجميعية لتكرار الأحماض الأمينية إلى نظام من العلامات التطورية والنمائية. جينوم بيول. Evol. 11, 3159–3178 (2019).

Fondon، J.W. 3rd & amp Garner، H. R. الأصول الجزيئية للتطور المورفولوجي السريع والمستمر. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 101, 18058–18063 (2004).

فان دير لي ، ر. وآخرون. تؤثر الأجزاء المضطربة جوهريًا على عمر النصف للبروتين في الخلية وأثناء التطور. مندوب الخلية. 8, 1832–1844 (2014).

Fishbain، S. et al. يقوم تكوين تسلسل المناطق المضطربة بضبط عمر النصف للبروتين. نات. هيكل. مول. بيول. 22, 214–221 (2015).

Gsponer، J. & amp Babu، M. M. الاستراتيجيات الخلوية لتنظيم تراكم البروتينات الوظيفية وغير الوظيفية. مندوب الخلية. 2, 1425–1437 (2012).

Bhattacharyya، A. et al. تأثيرات Oligoproline على تشكيل وتجميع البوليجلوتامين. جيه مول. بيول. 355, 524–535 (2006).

Ruff، K. M.، Khan، S.J & amp Pappu، R. V. نموذج ذو حبيبات خشنة لتجميع متعدد الجلوتامين معدّل بواسطة متواليات مرافقة أمفيباثيك. بيوفيز. ج. 107, 1226–1235 (2014).

Jarosz، D.F & amp Khurana، V. مواصفات الحالات الفسيولوجية والمرضية من خلال البروتينات المتميزة وتطابقات البروتين. زنزانة 171, 1001–1014 (2017). في هذه المراجعة ، يستكشف المؤلفون فكرة أن المفاتيح المطابقة للبروتين يمكن أن تؤثر على نقل المعلومات الطبيعي وغير الطبيعي عبر الأجيال. كما يناقشون مفهوم "الأليلات" التوافقية للبروتينات في المرض وعلم وظائف الأعضاء الطبيعي.

Tanaka ، M. ، Chien ، P. ، Naber ، N. ، Cooke ، R. & amp Weissman ، J. S. الاختلافات المطابقة في البروتين المعدي تحدد اختلافات سلالة البريون. طبيعة سجية 428, 323–328 (2004).

Toyama ، B. H. ، Kelly ، M. J. ، Gross ، J.D & amp Weissman ، J. S. الأساس الهيكلي لمتغيرات سلالة بريون الخميرة. طبيعة سجية 449, 233–237 (2007).

Pearce، M. M.P & amp Kopito، R. R. Prion ذات الخصائص المشابهة للبروتينات المحتوية على polyglutamine. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. ميد. 8، a024257 (2018).

Bäuerlein ، F. J.B et al. العمارة في الموقع والتفاعلات الخلوية لإدراجات PolyQ. زنزانة 171، 179-187.e10 (2017). في هذه الدراسة ، أبلغ المؤلفون عن بنية شوائب البولي جلوتامين في الخلايا العصبية السليمة باستخدام التصوير المقطعي بالإلكترون بالتبريد. أفادوا أن التفاعلات غير الطبيعية بين الألياف والأغشية الداخلية تساهم في التأثيرات الخلوية الضارة لتراكم البولي جلوتامين.

Urbanek، A. et al. وضع العلامات النظيرية الخاصة بالموقع (SSIL): الوصول إلى المعلومات الهيكلية والديناميكية عالية الدقة في البروتينات منخفضة التعقيد. تشيمبيوتشيم 21, 769–775 (2019). في ورقة المفاهيم هذه ، يناقش المؤلفون كيف يمكن استغلال العلامات النظيرية الخاصة بالموقع للأحماض الأمينية الفردية لمناطق التكرار المتجانس ، والتي تجمع بين قمع الهراء وتخليق البروتين الخالي من الخلايا ، كاستراتيجية للحصول على معلومات هيكلية عالية الدقة.

ليليو ، إي وآخرون. يعزز تكرار البوليسيرين تشكيل ليفي ملفوف بوساطة الملف وتجميع البروتين المعتمد على الطول. J. الهيكل. بيول. 204, 572–584 (2018).

Ohnishi، S.، Kamikubo، H.، Onitsuka، M.، Kataoka، M. & amp Shortle، D. جيه. تشيم. شركة 128, 16338–16344 (2006).

Wilhelm ، P. ، Lewandowski ، B. ، Trapp ، N. & amp Wennemers ، H. هيكل بلوري من oligoproline PPII-helix ، أخيرًا. جيه. تشيم. شركة 136, 15829–15832 (2014).

Rath، A.، Davidson، A.R & amp Deber، C.M. بنية المناطق "غير المنظمة" في الببتيدات والبروتينات: دور حلزون البولي برولين II في طي البروتين والتعرف عليه. البوليمرات الحيوية 80, 179–185 (2005).

سميث ، إي وآخرون. بنية محلول البروتينات الأصلية ذات الطيات غير المنتظمة من نشاط رامان البصري. البوليمرات الحيوية 58, 138–151 (2001).

Woody، R. W. ازدواج اللون الدائري وتشكيل الببتيدات غير المرتبة. حال. بيوفيز. تشيم. 2, 37–79 (1992).

Radhakrishnan، A.، Vitalis، A.، Mao، A.H، Steffen، A. T. & amp Pappu، R. V. تظهر محاكاة مونت كارلو الذرية المحسنة أن البولي برولين تتبنى مجموعات غير متجانسة من مطابقة الأجزاء شبه الصلبة التي تنقطع بفعل مكامن الخلل. J. فيز. تشيم. ب 116, 6862–6871 (2012).

إسكوبيدو ، إيه وآخرون. تعمل السلسلة الجانبية لسلسلة روابط الهيدروجين الرئيسية على تثبيت الحلزون متعدد الجلوتامين في عامل النسخ. نات. كومون. 10, 2034 (2019). في هذه الورقة ، قدم المؤلفون رؤى تفصيلية للروابط غير التساهمية التي تثبت التشكل الحلزوني لمنطقة تكرار البولي جلوتامين لمستقبل الأندروجين. يناقشون أيضًا كيف يمكن أن يؤدي تثبيت اللولب عند الطول المتزايد إلى تعزيز تراكم مستقبلات الأندروجين ، مما يوفر تفسيرًا جزيئيًا لسبب ارتباط التوسع المتكرر غير الطبيعي عكسياً مع النشاط النسخي ، وانتشار سرطان البروستاتا وزيادة نزعة التجميع في ضمور العضلات الشوكي والصدلي..

Leitgeb، B. et al. دراسة الخواص التركيبية للببتيدات متعدد الألانين والبولي جلوتامين. جيه مول. نموذج. 13, 1141–1150 (2007).

Esipova ، N.G. & amp Tumanyan ، V. G. الوجود الكلي للبولي برولين II الحلزون في البروتينات الليفية والكروية. بالعملة. رأي. هيكل. بيول. 42, 41–49 (2017).

شولر ، ب ، ليبمان ، إ. أ ، شتاينباخ ، ب. ج. ، كومك ، إم آند إيتون ، دبليو إيه بولي برولين و "المسطرة الطيفية" مع تألق جزيء واحد. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 102, 2754–2759 (2005).

Best ، R.B et al. تأثير المرونة و رابطة الدول المستقلة المخلفات في دراسات الحنق أحادية الجزيء للبولي برولين. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 104, 18964–18969 (2007).

Urbanek، A. et al. استراتيجية عامة للوصول إلى المعلومات الهيكلية في التحليل الذري في تكرارات homorepeats متعدد الجلوتامين. انجيو. تشيم. كثافة العمليات إد. 57, 3598–3601 (2018).

بيلاسا ، آي وآخرون. تتوسط رابطة لفائف polyalanine و polyglutamine الملتفة توسع تراكم البروتين المرتبط بالأمراض واختلال وظيفي. همم. مول. جينيه. 23, 3402–3420 (2014).

Gallardo، R.، Ranson، N.A & amp Radford، S.E .. هياكل أميلويد: أكثر بكثير من مجرد طية عرضية. بالعملة. رأي. هيكل. بيول. 60, 7–16 (2020).

إيادانزا ، إم جي ، جاكسون ، إم بي ، هيويت ، إي دبليو ، رانسون ، إن إيه وأمبير رادفورد ، إس إي حقبة جديدة لفهم تراكيب الأميلويد والأمراض. نات. القس مول. خلية بيول. 19, 755–773 (2018).

الاقتراع ، S. وآخرون. تؤدي توسعات البوليالانين إلى حدوث تحول في مجموعات α-helical بدون تكوين amyloid-fibril. نات. هيكل. مول. بيول. 22, 1008–1015 (2015).

برافو-آريدوندو ، جيه إم وآخرون. يعتمد توازن الطي لمونومر هنتنغتين إكسون 1 على مسلك البولي جلوتامين. J. بيول. تشيم. 293, 19613–19623 (2018).

Vijayvargia، R. et al. يتيح هيكل الملف اللولبي الكروي الخاص بشركة Huntingtin إمكانية التعديل المعتمد على المسالك المتعددة الغلوتامين في هيكلها ووظيفتها. إليفي 5، e11184 (2016).

Crick، S. L.، Jayaraman، M.، Frieden، C.، Wetzel، R. & amp Pappu، R. V. يوضح التحليل الطيفي للارتباط الفلوري أن جزيئات البولي جلوتامين الأحادية تشكل هياكل منهارة في المحاليل المائية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 103, 16764–16769 (2006).

Tran، H. T.، Mao، A. & amp Pappu، R. V. دور التفاعلات بين العمود الفقري والمذيبات في تحديد التوازن التوافقي للبروتينات المضطربة جوهريًا. جيه. تشيم. شركة 130, 7380–7392 (2008).

افتخارزاده ، ب. وآخرون. يؤثر سياق التسلسل على هيكل وسلوك التجميع لمسار PolyQ. بيوفيز. ج. 110, 2361–2366 (2016).

باياس ، م وآخرون. هيكل وديناميكيات Huntingtin exon-1 N-terminus: منظور حل الرنين المغناطيسي النووي. جيه. تشيم. شركة 139, 1168–1176 (2017). في هذه الورقة ، يقدم المؤلفون رؤى هيكلية حول كيفية تأثير المنطقة المرافقة N-terminal (N17) في Huntingtin exon 1 على تشكيل منطقة polyglutamine بطريقة تعتمد على الرقم الهيدروجيني..

Totzeck، F.، Andrade-Navarro، M.A & amp Mier، P. سياق بنية البروتين لمناطق polyQ. بلوس واحد 12، e0170801 (2017).

Jayaraman، M. et al. تتحكم مسارات تجميع هنتنغتين المتنافسة حركيًا في تعدد أشكال الأميلويد وخصائصه. الكيمياء الحيوية 51, 2706–2716 (2012).

تام ، إس وآخرون. يقوم Chaperonin TRiC بحظر عنصر تسلسل Huntingtin الذي يعزز التبديل المطابق إلى التجميع. نات. هيكل. مول. بيول. 16, 1279–1285 (2009).

دي كيارا ، سي ، مينون ، آر بي ، دال بياز ، إف ، كالدر ، إل آند باستور ، إيه ليس بوليجلوتامين كل شيء: الدور الوظيفي لمجال AXH في بروتين أتاكسين -1. جيه مول. بيول. 354, 883–893 (2005).

سيكون ، إيه وآخرون. تفاعل الببتيدات هنتنغتين إكسون -1 مع الجسيمات النانوية الميسلر الدهنية التي تم فحصها بواسطة محلول الرنين المغناطيسي النووي و Q-band النبضي EPR. جيه. تشيم. شركة 140, 6199–6202 (2018).

Tao، M.، Pandey، N.K، Barnes، R.، Han، S. & amp Langen، R. يكشف هيكل هنتنغتين إكسون 1 المرتبط بالغشاء عن تفاعل الغشاء وآليات التجميع. بنية 27، 1570-1580 / هـ (2019).

تشيكي ، إيه وآخرون. يتم تنظيم تجميع متحولة exon1 هنتنغتين من خلال التغييرات الهيكلية الناتجة عن الفسفرة T3 والتداخل المتبادل بين الفسفرة T3 والأستلة في K6. انجيو. تشيم. كثافة العمليات إد. 56, 5202–5207 (2017).

يالينكا وآخرون. دور التعديلات اللاحقة للترجمة على مشهد الطاقة في محطة هنتنغتين N-terminus. أمام. مول. بيوسكي. 6, 95 (2019).

تشونغ ، كيو وآخرون. نماذج الاضطراب المثقوب للاضطرابات البشرية الموروثة. مول. النظام. بيول. 5, 321 (2009).

Sahni، N. et al. انتشار اضطرابات التفاعل الجزيئي في الاضطرابات الوراثية البشرية. زنزانة 161, 647–660 (2015).

Sahni، N. et al. Edgotype: ارتباط أساسي بين التركيب الوراثي والنمط الظاهري. بالعملة. رأي. جينيه. ديف. 23, 649–657 (2013). في هذه المراجعة ، يناقش المؤلفون مناهج الشبكة لفهم لماذا يمكن أن تؤدي الطفرات المختلفة على نفس البروتين إلى أنماط ظاهرية مميزة. يستكشفون فكرة أن هذه الطفرات المختلفة قد تعطل مجموعات متميزة من التفاعلات التي يتوسطها نفس البروتين ، مما يؤدي إلى اضطراب أنماط ظاهرية مختلفة.

Romero-Brey ، I. طرق المجهر الإلكتروني ثلاثي الأبعاد (EM) والمجهر الإلكتروني الضوئي المترابط (CLEM) لدراسة تفاعلات الفيروس مع المضيف. طرق مول. بيول. 1836, 213–236 (2018).

Sigal، Y.M، Zhou، R. & amp Zhuang، X. تصور واكتشاف الهياكل الخلوية باستخدام الفحص المجهري فائق الدقة. علم 361, 880–887 (2018).

Matlahov، I. & amp van der Wel، P. C. دراسات مطابقة لمسببات الأمراض من رواسب بروتين البولي جلوتامين الممتد من مرض هنتنغتون. إكسب. بيول. ميد. 244, 1584–1595 (2019).

Adegbuyiro، A.، Sedighi، F.، Pilkington، A.W IV، Groover، S. & amp Legleiter، J. الكيمياء الحيوية 56, 1199–1217 (2017).

جروبر ، أ. وآخرون. العمارة الجزيئية والهيكلية لمجموعات polyQ في الخميرة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 115، E3446 – E3453 (2018).

دوهرتي ، سي بي إيه وآخرون. يعد التصميم القصير في المنطقة الطرفية N من α-synuclein أمرًا بالغ الأهمية لكل من التجميع والوظيفة. نات. هيكل. مول. بيول. 27, 249–259 (2020).

أولزشا ، هـ وآخرون. تعمل المجاميع الشبيهة بالأميلويد على عزل العديد من البروتينات الثابتة ذات الوظائف الخلوية الأساسية. زنزانة 144, 67–78 (2011).

هوسب ، إف وآخرون. يكشف التنميط البروتيني الزماني المكاني لإدراجات مرض هنتنغتون عن فقد واسع النطاق لوظيفة البروتين. مندوب الخلية. 21, 2291–2303 (2017).

بارك ، إس إتش وآخرون. تتداخل بروتينات PolyQ مع التدهور النووي لبروتينات العصارة الخلوية عن طريق عزل مرافقة Sis1p. زنزانة 154, 134–145 (2013).

باسو ، إس وآخرون. عدم مزج المكثفات النسخية في مرض التوسع المتكرر البشري. زنزانة 181, 1062–1079 (2020).

بيرسي ، إي وآخرون. التوقيعات البروتينية والجينومية لتكرار عدم الاستقرار في السرطان والأنسجة الطبيعية المجاورة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 116, 16987–16996 (2019). في هذه الورقة ، يحلل المؤلفون بصمات عدم الاستقرار المتكرر في سرطانات متنوعة ويقترحون نموذجًا تطوريًا لديناميكيات التكرار في السرطان والأنسجة الطبيعية. على وجه التحديد ، يسلطون الضوء على أن خصائص التكرار المتجانس تحتوي على معلومات كافية للتمييز بين العينات السليمة وعينات الورم.

Kolodziejczyk، A. A.، Kim، J.K، Svensson، V.، Marioni، J.C & amp Teichmann، S.A. التكنولوجيا والبيولوجيا لتسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية. مول. زنزانة 58, 610–620 (2015).

موت ، آر وآخرون. الإستراتيجية العامة لتوصيل البروتين الخلوي المباشر عبر الهندسة المشتركة للبروتين والجسيمات النانوية. ACS نانو 11, 6416–6421 (2017).

Wang, H. H. & Tsourkas, A. Cytosolic delivery of inhibitory antibodies with cationic lipids. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 116, 22132–22139 (2019).

Clift, D. et al. A method for the acute and rapid degradation of endogenous proteins. زنزانة 171, 1692–1706.e18 (2017).

Clift, D., So, C., McEwan, W. A., James, L. C. & Schuh, M. Acute and rapid degradation of endogenous proteins by Trim-Away. نات. بروتوك. 13, 2149–2175 (2018).

Stanton, B. Z., Chory, E. J. & Crabtree, G. R. Chemically induced proximity in biology and medicine. علم 359, eaao5902 (2018).

Burslem, G. M. & Crews, C. M. Proteolysis-targeting chimeras as therapeutics and tools for biological discovery. زنزانة 181, 102–114 (2020). In this Review, the authors discuss the proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) technology, describe workflow for PROTACs development and compare PROTACs with other technologies, such as RNAi and genome editing.

Fischer, E. S., Park, E., Eck, M. J. & Thoma, N. H. SPLINTS: small-molecule protein ligand interface stabilizers. بالعملة. رأي. هيكل. بيول. 37, 115–122 (2016).

Sun, X. et al. A chemical approach for global protein knockdown from mice to non-human primates. Cell Discov. 5, 10 (2019).

Bussiere, D. E. et al. Structural basis of indisulam-mediated RBM39 recruitment to DCAF15 E3 ligase complex. نات. تشيم. بيول. 16, 15–23 (2020).

Bondeson, D. P. et al. Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs. نات. تشيم. بيول. 11, 611–617 (2015).

Sievers, Q. L. et al. Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN. علم 362, eaat0572 (2018).

Winter, G. E. et al. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation. علم 348, 1376–1381 (2015).

Tomoshige, S., Nomura, S., Ohgane, K., Hashimoto, Y. & Ishikawa, M. Discovery of small molecules that induce the degradation of huntingtin. انجيو. تشيم. كثافة العمليات إد. 56, 11530–11533 (2017).

Li, Z. et al. Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds. طبيعة سجية 575, 203–209 (2019).

Djajadikerta, A. et al. Autophagy induction as a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases. جيه مول. بيول. 432, 2799–2821 (2020).

Jackrel, M. E. et al. Potentiated Hsp104 variants antagonize diverse proteotoxic misfolding events. زنزانة 156, 170–182 (2014).

Santarriaga, S. et al. The social amoeba قرص ديكتيوستيليوم is highly resistant to polyglutamine aggregation. J. بيول. تشيم. 290, 25571–25578 (2015).

Malinovska, L., Palm, S., Gibson, K., Verbavatz, J. M. & Alberti, S. قرص ديكتيوستيليوم has a highly Q/N-rich proteome and shows an unusual resilience to protein aggregation. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 112, E2620–E2629 (2015).

Santarriaga, S. et al. SRCP1 conveys resistance to polyglutamine aggregation. مول. زنزانة 71, 216–228.e7 (2018).

Aravind, L., Iyer, L. M., Wellems, T. E. & Miller, L. H. المتصورة biology: genomic gleanings. زنزانة 115, 771–785 (2003).

Nakamori, M. et al. A slipped-CAG DNA-binding small molecule induces trinucleotide-repeat contractions in vivo. نات. جينيه. 52, 146–159 (2020).

Erwin, G. S. et al. Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin. علم 358, 1617–1622 (2017).

Denison, C. & Kodadek, T. Small-molecule-based strategies for controlling gene expression. تشيم. بيول. 5, R129–R145 (1998).

Ravarani, C. N. et al. High-throughput discovery of functional disordered regions: investigation of transactivation domains. مول. النظام. بيول. 14, e8190 (2018).

Gemayel, R. et al. Variable glutamine-rich repeats modulate transcription factor activity. مول. زنزانة 59, 615–627 (2015).

Roberts, S. et al. Injectable tissue integrating networks from recombinant polypeptides with tunable order. نات. ماتر. 17, 1154–1163 (2018).In this paper, the authors demonstrate that artificial proteins containing disordered homorepeat segments and ordered segments can respond to body heat by forming solid scaffolds and integrate into tissues over time.


Sensing, Signaling and Cell Adaptation

Peter F. Dubbelhuis , Alfred J. Meijer , in Cell and Molecular Response to Stress , 2002

2 Amino acids and p70S6 kinase activation

The existence of amino acid-dependent signaling was confirmed a few years later by several groups, although in most studies the degree of phosphorylation of p70S6 kinase, the enzyme responsible for S6 phosphorylation in the intact cell ( Dufner and Thomas, 1999 ), and its في المختبر activity, were analyzed. p70S6 kinase is located downstream of mTOR and is presumably directly phosphorylated by mTOR ( Burnett et al., 1998 ).

Amino acid-dependent signaling appeared not to be unique for hepatocytes, and amino acid-induced, rapamycin-sensitive, p70S6 kinase phosphorylation was found in many insulinsensitive cell types, including muscle cells, adipocytes, hepatoma cells, CHO cells and pancreatic β-cells ( Hara et al., 1998 Wang et al., 1998 Fox et al., 1998 Patti et al., 1998 Kimball et al., 1998 Xu et al., 1998a ). The involvement of mTOR in the amino acid response was also supported by other experiments. Thus, in CHO-IR cells a rapamycin-resistant mutant of p70S6 kinase could be phosphorylated in the presence of insulin in a wortmannin-sensitive manner at Thr 412, critical for enzyme activity, irrespective of the presence of amino acids ( Hara et al., 1998 ). Conversely, in human rhabdomyosarcoma Rh30 cells harbouring a rapamycin-resistant mutant of mTOR, amino acids stimulated p70S6 kinase activity in a rapamycin-insensitive manner ( Iiboshi et al., 1999 ).

As in hepatocytes, amino acids and insulin also acted synergistically in other cell types ( Hara et al., 1998 Patti et al., 1998 Xu et al., 1998a Campbell et al., 1999 Tremblay and Marette, 2001 ) and among the various amino acids, leucine was the most effective ( Hara et al., 1998 Wang et al., 1998 Patti et al., 1998 Kimball et al., 1998 Xu et al., 1998a Shigemitsu et al., 1999b Lynch et al 2000 Xu et al., 2001 ). Insulin alone did not induce p70S6 kinase activation. In cases where it did stimulate on its own this could be ascribed to amino acids produced by autophagy ( Shigemitsu et al., 1999a ). The data also showed that leucine alone cannot completely mimic the effect of a mixture of all amino acids. It is likely, therefore, that other amino acids act in concert with leucine to elicit full activation of p70S6 kinase. A possible explanation is that amino acids which are transported together with Na + are concentrated against the concentration gradient. The ensuing increase in cell volume may then be responsible for a potentiation of the leucine effect, as discussed above for hepatocytes (see Introduction). This may also explain why glutamine is so potent in stimulating the effect of leucine in perfused liver ( Shah et al., 1999 ) because glutamine potently increases cell volume ( Baquet et al., 1990 ). Control experiments (not shown) carried out in our laboratory indicated that cell swelling does not affect plasma membrane leucine transport.


Do Chemokines Have a Role in the Pathophysiology of Depression?

Gaurav Singhal , Bernhard T. Baune , in Inflammation and Immunity in Depression , 2018

CX3C Chemokine in CNS

The only CX3C chemokine, that is, CX3CL1 (also known as fractalkine in humans and neurotactin in mice), is primarily found in neurons with its receptor CXCR1 expressed on microglia ( Stuart et al., 2015 ) and can be neuroinflammatory or neuroprotective ( Ferretti, Pistoia, & Corcione, 2014 ). It is extensively distributed in the hippocampal neurons and glial cells, as well as in the cerebral cortex, medulla, occipital pole, frontal lobe, temporal lobe, putamen, and spinal cord, where it primarily attracts monocytes and T lymphocytes and activates NK cells ( Jiang et al., 1998 Le et al., 2004 Meucci et al., 1998 Murdoch & Finn, 2000 Nishiyori et al., 1998 Ono et al., 2003 Raport, Schweickart, Eddy, Shows, & Gray, 1995 Stuart et al., 2015 ).

CX3CL chemokine has been reported to be upregulated in the CA1, CA3, and dentate gyrus of the rat hippocampus following spatial learning, apparently to regulate glutamate-mediated neurotransmission tone hence, CX3CL1 may have a role in the synaptic scaling ( Sheridan et al., 2014 ). In addition, CX3CL1 has been shown to promote microglial and astrocytic activation, pro-inflammatory cytokine secretion, expression of intracellular adhesion molecule (ICAM-1), and recruitment of CD4 + T cells into the CNS during neuroinflammatory diseases, such as MS and AD ( Blauth, Zhang, Chopra, Rogan, & Markovic-Plese, 2015 Sheridan & Murphy, 2013 ). Indeed, a positive correlation has been observed in the plasma levels of soluble CX3CL1 and progression of AD ( Kim et al., 2008 ). In mice models of EAE, CX3CL1 triggered the migration of lymphocytes into the CNS ( Mills, Alabanza, Mahamed, & Bynoe, 2012 ). However, it is the membrane-bound and not the soluble form of CX3CL1 that regulates microglial phagocytosis of Aβ and neuronal microtubule-associated protein tau (MAPT) phosphorylation ( Lee et al., 2014 ). Conversely, when accumulated, this may result in instability of microtubules, the consequent loss of effective transport of molecules and organelles, and ultimately neuronal death ( KoSIK, Joachim, & Selkoe, 1986 ).

Likewise, when CX3CR1 is deficit, this may affect downstream molecular cascades, such as that of microglia and subsequent release of pro-inflammatory cytokines ( Maten, Henck, Wieloch, & Ruscher, 2017 ). For example, CX3CR1 deficiency has been shown to result in microglial hyperactivity in lipopolysaccharide-induced neuroinflammation ( De Haas, Van Weering, De Jong, Boddeke, & Biber, 2007 ). On the contrary, few other studies reported that CX3CR1 deficiency in microglia enhances beneficial microglial activity, increases amyloid clearance, and prevents neuron loss in mice models of AD ( Fuhrmann et al., 2010 Harrison et al., 1998 Liu, Condello, Schain, Harb, & Grutzendler, 2010 ). Other disparate findings observed in mice models of CX3CR1 deficiency include increased neurotoxicity following peripheral lipopolysaccharide injections in the CX3CR1 KO mice ( Cardona et al., 2006 ) and decreased neurotoxicity with no harmful effects on microglia in mice models with focal cerebral ischemia ( Dénes, Ferenczi, Halász, Környei, & Kovács, 2008 ) and no neurotoxic effects at all in neuroinflammatory conditions other than AD in mice ( Jung et al., 2000 ). This evidence suggests that the mechanism of action of CX3CL1 and its receptor CX3CR1 is complex, and a clear understanding on their role in the CNS still needs to be developed.


Bioinformatics Exam #1

(3) You can find common ancestor using protein seqeunce from over 1 bilion years ago, whereas DNA sequences can only go back 600 million years ago.

BLOSUM62 & PAM120: Go to alignments

At some point two homologous proteins are too divergent for the alignment to be recognized as significant.

For PAM matrices, there is something called the Twilight Zone. بعد، بعدما

The goal of Needleman and Wunsch is to identify an optimal alignment. You create a new matrix with m+1 or n+1, because you will be asigning each pair a score. Gap penalities (-2 for each gap position) are placed along the first row and column. This will allow us to introduce a terminal gap of any length.

One main difference is that score cannot be negative. If they are going to be negative, they should get a score of zero. Scoring: +1 for match -0.33 for mismatch -1.3 for a gap of length 1 (the larger the gap, the harsher the penalty).

BLASTN: compares DNA to DNA (nucleotides to nucleotides)

BLASTX: translates DNA into six protein sequences using all six possible reading frames, and then compares each of these proteins to a protein database.

TBLASTN: translate every DNA sequence in a database to six potential proteins, and then compare your protein query against each of those translated proteins.


الشكل 5

Figure 5. Simultaneous electrical and optical recordings of spontaneous action potential activity from cortical neuronal cells in vitro expressing GEVI Marina. (A and B) Single-trial fluorescence traces of activity in neuronal cell bodies of two different cells. (C) Magnification of trace marked in (B) with red borderline. Optical trace in green, and electrical in black. Excitation light intensity on the sample plane was 18 mW/mm 2 . All fluorescence traces were recorded at 500 Hz using high speed CCD camera. All traces are bleach corrected. Traces in (A) and (B) are unfiltered, trace in (C) is filtered using low pass Kaisser-Bessel 30 filter (150 Hz cutoff).


مناقشة

All of our findings support the idea that Fat4 and Dachsous1 can fit into a given intercellular space due to their bending at EC� linkers that are unable to bind Ca 2+ . Atomic models built from the EM images gave theoretical evidence that the non� 2+ -binding linkers are deformable, enabling these molecules to bend. The intermembrane distances in the Fat4/Dachsous1-bearing junctions are probably autonomously determined based on the dimensions of the Fat4/Dachsous1 heterophilic complexes, because the 47.5-nm junctions emerged de novo as a result of exogenous expression of Fat4 and Dachsous1 in MDCK cells. Likewise, in neuroepithelial cells, the 46.6-nm SMA developed depending on the expression of Fat4 (13). Formation of junctions with such fixed widths suggests that Fat4 and Dachsous1 may have a confined conformation in vivo, despite their deformable non� 2+ -binding EC� linkers. Whether such restricted conformation is regulated solely by a limited range of deformation of non� 2+ -binding linkers, or by other mechanisms such as long-range interactions between different domains of the molecule, remains to be elucidated.

Mammals have four Fat cadherins, Fat1 to 4, and ذبابة الفاكهة have two, Fat and Fat-like. Among these, Fat4 is thought to be the ortholog of ذبابة الفاكهة Fat (21). Intriguingly, the positions of non� 2+ -binding linkers are well conserved between the interspecies orthologs of Fat4, and this is also the case for Dachsous1 (6). This implies that the molecular shape revealed here has some relevance to the evolutionarily preserved functions of Fat and Dachsous cadherins. In addition to Fat and Dachsous, even the molecules categorized as classical cadherins, which are responsible for AJ formation, generally exhibit large sizes in invertebrate species (22). Our results provide a clue to the structural and evolutionary significance of such unusually sized cadherin superfamily members in cell�ll interactions.


مواقع الشكل

الشكل 3 The key structural and conformational elements in PEPT1 substrates and how they affect substrate affinity and electrogenic transport. This series of model compounds has been analyzed with respect to substrate affinity and electrogenic transport under identical experimental conditions in بيتشيا باستوريس الخلايا و Xenopus oocytes expressing PEPT1, as described previously (56, 57). Apparent substrate affinities are derived from competition experiments with the model compounds in P. pastoris cells with a radioactive dipeptide serving as substrate. Inward currents generated by the compounds in Xenopus oocytes expressing PEPT1, determined by the two-voltage-clamp technique, are used to express the maximal transport rate. The test compounds have been applied under substrate saturation conditions and maximal transport currents are expressed as أنا الأعلى in percent of that elicited by 10 mM Gly-(L)-Gln serving as a control in the same batch of oocytes. The comparison shows the most critical structural elements in substrates such as the intramolecular distance between the centers of the amino- and carboxy-terminal head groups and the central carbonyl function. Moreover, the stereoselective recognition of substrate side chains is demonstrated on basis of alanyl-peptides with d- and l-residues at different positions in the dipeptide.


شاهد الفيديو: درس10: تنشيط الأحماض الأمينية. بكالوريا علوم تجريبية (ديسمبر 2022).