معلومة

هل يمكن أن يتسبب استنفاد الناقل العصبي في تحمل الدواء على المدى القصير؟

هل يمكن أن يتسبب استنفاد الناقل العصبي في تحمل الدواء على المدى القصير؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لدي فضول لمعرفة ما إذا كانت عوامل تدهور الناقل العصبي تؤدي إلى تحمل الأدوية والتوصيل العصبي ، وإذا كان الأمر كذلك ، فإلى أي مدى. كما أذكر من الكتب المدرسية التي قرأتها بصفتي طالبًا جامعيًا ، فإن إحدى آليات تحمل الأدوية تعمل عن طريق زيادة العتبة اللازمة عند المشبك بحيث تكون هناك حاجة لتركيزات أكبر من الناقل العصبي أو إمكانات العمل الأكثر تواترًا في المحاور المنبع لإزالة استقطاب الغشاء و نشر الإشارة. يبدو لي أن نفس التأثير سيحدث إذا كان هناك عدد أقل من الجزيئات المتاحة للناقل العصبي المطلوب.

هل التحفيز المفرط للمسار العصبي (من خلال استخدام دواء أو محفزات أخرى تعمل على تنظيم ناقل عصبي معين) يقصر من عمر النصف للناقلات العصبية التي يستخدمها؟

هل يمكن لنظام غذائي فقير يحتوي على مواد غذائية أساسية ضرورية أن يتسبب في انخفاض تركيزات الناقل العصبي للشخص وتقليل الإشارات على طول مسارات عصبية معينة؟

هل يمكن أن يكون لقلة النوم أو الضغوطات الفسيولوجية تأثير مماثل؟

أنا لست عالم أعصاب ، لذا يرجى تصحيح (وسامح) إذا كنت أستخدم أي مصطلحات بشكل غير صحيح أو إذا كنت مخطئًا تمامًا في أي من افتراضاتي.


كما أذكر من الكتب المدرسية التي قرأتها بصفتي طالبًا جامعيًا ، فإن إحدى آليات تحمل الأدوية تعمل عن طريق زيادة العتبة اللازمة عند المشبك بحيث تكون هناك حاجة لتركيزات أكبر من الناقل العصبي أو إمكانات العمل الأكثر تواترًا في المحاور المنبع لإزالة استقطاب الغشاء و نشر الإشارة.

نعم - عادة من خلال تعبير مخفض للمستقبلات على السطح. تؤدي زيادة جرعة الدواء إلى زيادة احتمالية عثور أحد الجزيئات على المستقبل. يمكن أن يؤدي التعرض المزمن للجرعات الكبيرة بشكل متزايد إلى تقليل التعبير عن المستقبلات بشكل كبير. بمرور الوقت ، بدون الدواء ، سيرتفع عدد المستقبلات مرة أخرى.

هذا هو السبب في أن السبب الشائع لمدمني المخدرات المزمنين الذين مروا للتو في إعادة التأهيل هو الجرعة الزائدة: بعد شهور في إعادة التأهيل أو خاليًا من المخدرات ، يعودون على الفور إلى كمية المخدرات التي كانوا يتعاطونها قبل إعادة التأهيل - مع بعض الآثار الجانبية الشديدة في على الأقل الموت في أسوأ الأحوال.

هل الإفراط في تحفيز المسار العصبي (من خلال استخدام دواء أو محفزات أخرى تعمل على تنظيم ناقل عصبي معين) يقصر من عمر النصف للناقلات العصبية التي يستخدمها؟

لا ، إن نصف عمر الناقلات العصبية ليس مصدر قلق كبير ؛ سيبنيها جسمك من الموارد المخزنة إذا لزم الأمر ، وللخلايا العصبية السليمة مخزون كبير من النواقل العصبية للتحضير لعمليات إطلاق متعددة.

يمكن تحفيز العصبون بشكل مفرط بشكل مصطنع وإفراغ مجموعة الناقلات العصبية (أو ترتبط جميع الناقلات العصبية بمستقبلاتها) - ولكن فقط لمستقبلات Ach عند عصبي عضلي التقاطعات. لم يتم ملاحظته بشكل طبيعي ، وليس لأنواع أخرى من نقاط الاشتباك العصبي. هذا لا يؤدي إلى عدم استجابة العضلة ، بل إنها لن تستجيب أسرع.

هل يمكن لنظام غذائي فقير يحتوي على مواد غذائية أساسية ضرورية أن يتسبب في انخفاض تركيزات الناقل العصبي للشخص وتقليل الإشارات على طول مسارات عصبية معينة؟

نعم ، ولكن عند هذه النقطة لن تكون في حالة جيدة ، إن لم تكن تغازل الموت. تكون الناقلات العصبية إما شائعة جدًا في النظام الغذائي - مثل الأيونات - أو يتم إنشاؤها من مكونات شائعة جدًا في نظام غذائي عادي - مثل الجلوتامين ، وهو الأحماض الأمينية الأكثر شيوعًا.

لن يكون علاجًا لعلاج إدمان المخدرات.

هل يمكن أن يكون لقلة النوم أو الضغوطات الفسيولوجية تأثير مماثل؟

ستموت من قلة النوم أولاً. يحافظ جسمك عمومًا على 30 يومًا من الإمداد بالفيتامينات والمعادن الضرورية للغاية ، وسيسهل هضم نفسه من أجل السلائف لبناء النواقل العصبية.

لم أسمع عن أي إجهاد جسدي أو عقلي قد قلل من كمية الناقلات العصبية المنبعثة في المشبك بما يتجاوز الجوع المطلق أو الندرة المصطنعة.


كيمياء الاكتئاب

نانسي شيملبفينينغ ، MS هي المسؤولة عن مجموعة دعم الاكتئاب غير الهادفة للربح للاكتئاب. نانسي لديها خبرة حياتية مع الاكتئاب ، حيث عانت بشكل مباشر من مدى الدمار الذي يمكن أن يكون عليه هذا المرض.

ستيفن غانز ، دكتوراه في الطب حاصل على شهادة البورد في الطب النفسي وهو مشرف نشط ومعلم ومعلم في مستشفى ماساتشوستس العام.

هناك عدة نظريات حول أسباب الاكتئاب. تنتج الحالة على الأرجح عن تفاعل معقد بين العوامل الفردية ، ولكن أحد أكثر التفسيرات المقبولة على نطاق واسع يشير إلى كيمياء الدماغ غير الطبيعية.

في بعض الأحيان ، يربط الأشخاص المصابون بالاكتئاب الحالة بعامل معين ، مثل حدث صادم في حياتهم. ومع ذلك ، فليس من غير المألوف أن يشعر المصاب بالاكتئاب بالارتباك بشأن السبب. حتى أنهم قد يشعرون كما لو أنه ليس لديهم "سبب" للاكتئاب.

في هذه الحالات ، يمكن أن يكون التعرف على نظريات أسباب الاكتئاب مفيدًا. فيما يلي نظرة عامة على ما هو معروف (وغير معروف حتى الآن) حول كيفية تأثير الاختلالات الكيميائية في الدماغ على الاكتئاب.

شاهد الآن: أكثر 7 أنواع من الاكتئاب شيوعًا


أصول من المخدرات

تؤثر العديد من العوامل ، الفردية والبيئية ، على ما إذا كان شخص معين يختبر العقاقير الأفيونية سيستمر في تناولها لفترة كافية ليصبح مدمنًا أو مدمنًا. بالنسبة للأفراد الذين يستمرون في ذلك ، فإن قدرة المواد الأفيونية & # x02019 على توفير مشاعر شديدة من المتعة هي سبب حاسم.

عندما ينتقل الهيروين أو الأوكسيكودون أو أي مادة أفيونية أخرى عبر مجرى الدم إلى الدماغ ، ترتبط المواد الكيميائية ببروتينات متخصصة ، تسمى مستقبلات الأفيون mu ، على أسطح الخلايا العصبية الحساسة للأفيون (خلايا الدماغ). يؤدي ارتباط هذه المواد الكيميائية بالمستقبلات إلى نفس عمليات الدماغ البيوكيميائية التي تكافئ الناس بمشاعر السرور عندما ينخرطون في أنشطة تعزز وظائف الحياة الأساسية ، مثل الأكل والجنس. يتم وصف المسكنات الأفيونية علاجًا لتخفيف الألم ، ولكن عندما تنشط المواد الأفيونية عمليات المكافأة هذه في غياب الألم الشديد ، فإنها يمكن أن تحفز الاستخدام المتكرر للدواء من أجل المتعة فقط.

أحد دوائر الدماغ التي يتم تنشيطها بواسطة المواد الأفيونية هو نظام المكافأة الميزوليفي (الدماغ المتوسط). يولد هذا النظام إشارات في جزء من الدماغ يسمى المنطقة السقيفية البطنية (VTA) التي تؤدي إلى إطلاق مادة الدوبامين الكيميائية (DA) في جزء آخر من الدماغ ، وهو النواة المتكئة (NAc) (الشكل 1). يتسبب هذا الإفراج عن DA في NAc في الشعور بالسعادة. تنشئ مناطق أخرى من الدماغ سجلاً أو ذاكرة دائمة تربط هذه المشاعر الجيدة بالظروف والبيئة التي تحدث فيها. غالبًا ما تؤدي هذه الذكريات ، التي تسمى الارتباطات المشروطة ، إلى الرغبة الشديدة في تعاطي المخدرات عندما يعيد المتعاطي تلك الأشخاص أو الأماكن أو الأشياء ، ويدفع المتعاطين إلى البحث عن المزيد من المخدرات على الرغم من العديد من العقبات.

عندما تحفز الأدوية مستقبلات ميو أفيونية المفعول في الدماغ ، تنتج الخلايا في المنطقة السقيفية البطنية (VTA) الدوبامين وتطلقه في النواة المتكئة (NAc) ، مما يؤدي إلى الشعور بالسعادة. تساعدنا التعليقات الواردة من قشرة الفص الجبهي (PFC) إلى VTA في التغلب على دوافع الحصول على المتعة من خلال الإجراءات التي قد تكون غير آمنة أو غير حكيمة ، ولكن يبدو أن هذه التعليقات قد تعرضت للخطر لدى الأفراد الذين أصبحوا مدمنين على المخدرات. الموضع الخفيف (LC) هو منطقة من الدماغ تلعب دورًا مهمًا في الاعتماد على المخدرات.

لا سيما في المراحل المبكرة من التعاطي ، فإن تحفيز الأفيون & # x02019s للدماغ & # x02019s نظام المكافأة هو السبب الرئيسي الذي يجعل بعض الناس يتعاطون المخدرات بشكل متكرر. ومع ذلك ، فإن الإكراه على استخدام المواد الأفيونية يتزايد بمرور الوقت ليتجاوز مجرد دافع بسيط من أجل المتعة. يرتبط هذا الإكراه المتزايد بالتسامح والاعتماد.


قسم الامتحان النهائي للأدوية والسلوك 5

تؤثر بشكل أساسي على:
-نظام التفعيل الشبكي
- نشاط عفوي معتدل وتقليل التفاعل مع المنبهات
-الجهاز الحوفي
- الإثارة العاطفية المعتدلة أو الحادة
-الغدة النخامية
-تعديل التمثيل الغذائي ، والمغامرة ، وتوتر العضلات.

يمكن أن يسبب L-dopa سلوكيات ذهانية

بدأ الاستخدام في أواخر الخمسينيات وأوائل الستينيات
الآن أقل شيوعًا
يقوم MAO بتكسير العديد من المواد الكيميائية بما في ذلك
التيرامين
يوجد التيرامين في الجبن والنبيذ الأحمر والكحول ،
السمك المدخن
MAO في الكبد يكسر التيرامين يسبب أزمة ارتفاع ضغط الدم ومتلازمة كوتشيز & quot
زيادة الموت بسكتة دماغية ضغط الدم زيادة معدل ضربات القلب الموت بنوبة قلبية

في السوق منذ أواخر الثمانينيات وأوائل التسعينيات
فلوكستين - بروزاك
سيرترالين - زولوفت
باروكستين - باكسيل
فلوفوكسامين - لوفو
سيتالوبرام - سيليكسا
إسيتالوبرام - يكسابرو

لا تعمل لمدة أسبوعين تقريبًا
هل تأثيره يرجع حقًا إلى مادة السيروتونين؟
قد يعزز تكوين الخلايا العصبية في قرن آمون
آثار جانبية:
الأرق ، انخفاض الدافع الجنسي ، زيادة الوزن ،
النعاس

SNRIs
انتقائي يمنع NE
الناقل.
كتل إعادة امتصاص.
أتوموكستين (ستراتيرا) ريبوكستين (إدروناكس ، فيسترا)

بوبروبيون (ويلبوترين)
لا يوجد تأثير على 5-HT أو NE فعال في منع إعادة امتصاص DA قد يكون الإجراء مشابهًا للكوكايين
يخفض عتبة الحجز

فرضية السيروتونين
- يفترض أن الاكتئاب هو نتيجة نقص في الناقل العصبي السيروتونين في جذع الدماغ.
- الأشخاص المصابون بالاكتئاب لديهم مستويات منخفضة من السيروتونين والمواد الكيميائية التي تدخل في عملية التمثيل الغذائي في السائل الدماغي النخاعي.
- تم العثور على الدورات الحلقية لمنع امتصاص السيروتونين

تأثيرات:
- تنتج الكميات المعتدلة حالة النشوة السكرية
- فقدان التنسيق الحركي
-المشية المترنحة
-كلام غير واضح
- فقدان السيطرة العاطفية
- نزع السلوك
- التخدير والنوم بجرعات متزايدة

التأثيرات الفسيولوجية:
-تثبيط الجهاز التنفسي
- انخفاض معدل ضربات القلب وضغط الدم والجهاز الهضمي

- بنتوباربيتال وسكتوباربيتال - فعالان وقصير المفعول
مدة العمل 2-4 ساعات
عقاقير مخدرة

-اموباربيتال - متوسط
6-8 ساعات

- متلازمة الامتناع عن ممارسة الجنس - إذا تصاعدت الجرعات كثيرًا واستمر الاستخدام المنتظم ، فسوف يختبر المرضى متلازمة الامتناع عند محاولتهم الانسحاب من الباربيتوات.
- أعراض مشابهة لأعراض الكحول
- الاهتزازات والعرق والارتباك والهذيان الارتعاشي (DTs)
- تزداد احتمالية حدوث التشنجات والنوبات في حالة الانسحاب الباربيتوي

- أرق العودة - ينتج عن عدم القدرة على النوم كأعراض انسحاب مرتبطة ببعض أدوية الاكتئاب

تم تطويره في أواخر الخمسينيات من القرن الماضي
أكثر أمانًا من الباربيتورات
يأخذ الكثير إلى التطوير التنظيمي
أولاً كان الكلورديازيبوكسيد (Librium)
يتطور التسامح ببطء
تعزيز نشاط GABAA


استنفاد المغذيات حسب فئة الأدوية

لمعرفة مصادر ووظائف المغذيات الشائعة ، يرجى الاطلاع على القسم التالي. ملحوظة: لم يتم سرد جميع فئات الأدوية لأنه لم تكن جميعها معروفة باستنفاد كبير للمغذيات.

الأدوية المضادة للأحماض ومضادات الحموضة

توصف هذه الأدوية لعلاج حرقة المعدة ومرض الجزر المعدي المريئي (GERD) والقرحة الهضمية.

  • مناهضات H2 كتلة مستقبلات الهيستامين (H2) في المعدة ، والتي تشارك في إنتاج الحمض. يؤدي حظر هذه المستقبلات إلى تقليل إنتاج وإفراز الحمض (على سبيل المثال. رانيتيدين ، سيميتيدين ، فاموتيدين).
    • استنفاد العناصر الغذائية:
      • حمض المعدة ضروري لامتصاص فيتامين ب 12.
      • تقلل مضادات H2 أيضًا من امتصاص الكالسيوم والحديد وحمض الفوليك والزنك والكروم
      • المغذيات المستنفدة:
        • تم العثور على مثبطات مضخة البروتون لمنع امتصاص المغنيسيوم وفيتامين ب 12
        • كما تم الإبلاغ عن كميات ضئيلة من الكالسيوم وحمض الفوليك والحديد والزنك
        • المغذيات المستنفدة:
          • يؤدي تحييد حمض المعدة إلى إضعاف تكسير الطعام إلى مكوناته الغذائية
          • ينتج عن هذا نقص معتدل في الكالسيوم وأملاح الفوسفات والثيامين

          مضادات حيوية

          توصف المضادات الحيوية لعلاج الالتهابات البكتيرية.

            البنسلينات (أموكسيسيلين ، أمبيسلين ، بنسلين VK) يستنفد الكالسيوم أيضًا
            الفلوروكينولونات (سيبروفلوكساسين ، ليفوفلوكساسين ، أوفلوكساسين) بالإضافة إلى استنفاد الكالسيوم والحديد
            أمينوغليكوزيدات (جنتاميسين ، ستربتومايسين) يخلق اختلالات في الكالسيوم والمغنيسيوم والبوتاسيوم

          • استنفاد العناصر الغذائية
            • بشكل عام ، تستنفد المضادات الحيوية العناصر الغذائية لأنها لا تخلص الجسم من البكتيريا المسببة للأمراض فحسب ، بل إنها تخلص أيضًا من الجراثيم المعوية ، أو "البكتيريا الجيدة" الموجودة في الأمعاء.
            • ينتج عن هذا استنفاد عام لفيتامينات ب 1 (ثيامين) ، ب 2 (ريبوفلافين) ، ب 3 (نياسين) ، ب 5 ، ب 6 (بيريدوكسين) ، ب 12 ، حمض الفوليك ، البيوتين ، وفيتامين ك.

            مضادات الاكتئاب

            توصف هذه الأدوية لعلاج الاكتئاب والقلق واضطراب الوسواس القهري واضطرابات الأكل.

            • مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) منع امتصاص الناقل العصبي السيروتونين ، وبالتالي زيادة مستويات المادة الكيميائية خارج الخلية. يرتبط السيروتونين بأفكار الرفاهية والسعادة (على سبيل المثال. سيتالوبرام ، ديسفينلافاكسين ، دولوكستين ، إسيتالوبرام ، فلوكستين ، سيرترالين ، باروكستين ، فينلافاكسين).
              • المغذيات المستنفدة:
                • قد يسبب تغيرات في الشهية أو الرغبة الشديدة التي تؤثر على العناصر الغذائية المستهلكة
                • ارتبط استنفاد حمض الفوليك مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية

                مضادات الاختلاج

                تُعرف هذه الأدوية أيضًا باسم الأدوية المضادة للصرع ، وتعالج في المقام الأول النوبات والاضطرابات الحدية والاضطرابات ثنائية القطب مؤخرًا. إنهم يعملون عن طريق تقليل النيران غير الطبيعي للخلايا العصبية في الدماغ ومنع انتشار النوبة (على سبيل المثال. ديازيبام ، جابابنتين ، لاموتريجين ، ليفيتيراسيتا ، حمض فالبرويك / ديفالبروكس صوديوم).

                • المغذيات المستنفدة:
                  • ارتبطت مضادات الاختلاج بنقص الكالسيوم وأمراض العظام
                  • في حين أن الآلية غير مفهومة جيدًا ، فقد يكون النقص ناتجًا عن نقص الامتصاص ونقص فيتامين K (وهو أمر ضروري لامتصاص الكالسيوم) ، والتنظيم السفلي بسبب نقص إطلاق الخلايا العصبية
                  • عندما تنخفض مستويات الكالسيوم في الدم ، يتم تنشيط خلايا متخصصة تسمى ناقضات العظم التي تطلق الكالسيوم من العظام. هذا يرفع مستويات الكالسيوم في الدم ولكنه يقلل من كثافة المعادن في العظام (BMD).

                  مضادات ارتفاع ضغط الدم

                  في حين أنها فئة متنوعة جدًا من الأدوية ، تعمل خافضات ضغط الدم على خفض ضغط الدم المرتفع.

                  • مثبطات إيسمنع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) الذي يتفاعل بشكل طبيعي لإنتاج الأنجيوتنسين 2 ، وهو هرمون ببتيد يضيق الأوعية الدموية ويرفع ضغط الدم (على سبيل المثال. يسينوبريل ، بينازيبريل ، إنالابريل ، راميبريل ، كوينابريل)
                    • المغذيات المستنفدة:
                      • ترتبط بعض مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بالزنك في الجسم. لا يمكن لهذا الشكل المرتبط أن يلبي احتياجات الجسم ويؤدي تدريجياً إلى نضوب الزنك
                      • المغذيات المستنفدة:
                        • يمكن أن تعرقل حاصرات بيتا المسار البيولوجي للأنزيم المساعد Q10 ، وهو أمر ضروري لإنتاج ATP ، الطاقة اللازمة للعمليات الخلوية
                        • كما أن منع مستقبلات بيتا الأدرينالية يقلل أيضًا من إنتاج الميلاتونين ، وهو أمر مهم للنوم وإيقاعات الساعة البيولوجية.
                        • المغذيات المستنفدة:
                          • قد تنخفض مستويات المغنيسيوم والبوتاسيوم والزنك
                          • المغذيات المستنفدة:
                            • لا يعرف استنفاد كبير للمغذيات
                            • المغذيات المستنفدة:
                              • عن طريق زيادة حجم الماء الذي يتم طرده من الجسم ، يتم أيضًا التخلص من العناصر الغذائية
                              • مصدر القلق الرئيسي هو فقدان البوتاسيوم ، على الرغم من أن مستويات المغنيسيوم والكالسيوم والزنك قد تنخفض أيضًا

                              بيجوانيدس

                              البيغوانيدات هي أدوية خافضة لفرط سكر الدم عن طريق الفم مسؤولة عن تحسين تحمل الجلوكوز لدى مرضى السكري من النوع 2. إنهم يديرون المرض عن طريق تقليل إنتاج الجلوكوز وتقليل امتصاص الأمعاء للجلوكوز وتحسين حساسية الأنسولين. المثال الأكثر شيوعًا هو ميتفورمين.

                              • المغذيات المستنفدة:
                                • يقلل الميتفورمين من امتصاص فيتامين ب 12 ، والذي بدوره يقلل من الفيتامينات والمعادن المرتبطة به مثل الكالسيوم
                                • قد يحدث نقص الكروم ويساهم في مقاومة الأنسولين
                                • كما تم الإبلاغ عن نضوب المغنيسيوم

                                أدوية خفض الكوليسترول

                                تعالج هذه الفئة من الأدوية فرط شحميات الدم أو ارتفاع نسبة الكوليسترول في الدم.

                                • الستاتينات تمنع إنزيم اختزال HMG CoA ، الذي يلعب دورًا مهمًا في إنتاج الكوليسترول. عن طريق الحد من تخليق الكوليسترول ، يمكن للكبد أن يعمل على إزالة كوليسترول LDL الموجود مسبقًا في مجرى الدم (على سبيل المثال. أتورفاستاتين ، لوفاستاتين ، سيمفاستاتين ، روسوفاستاتين).
                                  • المغذيات المستنفدة:
                                    • يشارك HMG CoA reductase أيضًا في تخليق الإنزيم المساعد Q10 ، وهو أمر ضروري لإنتاج الطاقة في الميتوكوندريا. لذلك ، يعتبر استنفاد الإنزيم المساعد Q10 مصدر قلق خطير وقد يؤدي إلى قصور القلب وآلام العضلات وضعفها وحالات مزاجية غير منتظمة والتهيج.

                                    الستيرويدات القشرية

                                    تقلل الكورتيكوستيرويدات الالتهاب ويمكن استخدامها لعلاج العديد من الأمراض المختلفة ، بما في ذلك الحساسية والربو والتهاب المفاصل وداء كرون. بشكل عام ، تعمل في جهاز المناعة لمنع الهستامين وتقليل الالتهاب (على سبيل المثال. ميثيل بريدنيزولون ، بريدنيزون ، كلوبيتاسول ، تريامسينولون).

                                    العلاج بالهرمونات البديلة

                                    تستخدم هذه الأدوية لعلاج أعراض ما بعد انقطاع الطمث عن طريق استبدال الهرمونات الأنثوية التي لم تعد تُنتج بكميات مناسبة.

                                    • الإستروجين (السابق. استراديول ، إسترينج ، إستريس)
                                      • المغذيات المستنفدة:
                                        • لقد ثبت أن هرمون الاستروجين المقترن يقلل من امتصاص حمض الفوليك وكميات غير مهمة من الزنك
                                        • قد تتداخل آليتها مع استقلاب فيتامين ب 6
                                        • قد يعزز هرمون الاستروجين امتصاص المغنيسيوم في العظام والأنسجة الرخوة ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات المصل

                                        موانع الحمل الفموية

                                        تتكون موانع الحمل الفموية من نظائر اصطناعية للإستروجين والبروجسترون لتوفير تحديد النسل وتنظيم الدورة الشهرية. يمكن أن تعمل عن طريق تثبيط الإباضة وتثبيط نمو الحويصلات وتثخين مخاط عنق الرحم (على سبيل المثال. بورتيا ، نورتريل ، أبري ، سبرينتك ، تراي سبرينتك).


                                        التشخيص: الفحوصات المخبرية

                                        اختبار التشخيص الأساسي: فحص حديثي الولادة

                                        يكتشف نمط زيادة تركيزات Phe مع انخفاض تركيزات Tyr مما يؤدي إلى ارتفاع نسبة الفينيل ألانين / التيروزين جميع أشكال HPA في برامج فحص حديثي الولادة الوطنية (NBS) [38]. من بين BH4 الاضطرابات ، AR-GTPCHD ، PTPSD ، DHPRD و PCDD موجودة بشكل كلاسيكي مع HPA. تتوفر النتائج التفصيلية لـ NBS من 15 AR-GTPCHD و 305 PTPSD و 46 DHPRD و 18 حالة PCDD. يمكن تفويت المرضى الذين يعانون من AR-GTPCHD على NBS بسبب فقدان HPA [19 ، 39 ، 40] ، في حين أن الحالات المنشورة حيث لم يتم اكتشاف HPA على NBS في DHPRD ، تكون على الأرجح بسبب الأساليب (التاريخية) غير الموثوقة لاكتشاف Phe ( على سبيل المثال Phenistix [41 ، 42]). في المقابل ، كانت NBS سلبية في حالتين من PTPSD. ومع ذلك ، كشفت إعادة التقييم بأثر رجعي أن التحليل تم على الأرجح بواسطة مقايسة التثبيط البكتيري شبه الكمي (طريقة جوثري) ، المعروف أنها تسبب نتائج سلبية خاطئة [43 ، 44]. في PCDD ، تم تقديم جميع الحالات المبلغ عنها مع HPA. يمكن أن يختلف مستوى HPA في NBS بشكل كبير ولا يشير إلى BH معين4تميل PCDD إلى الارتباط بمستويات أقل من Phe. لم يلاحظ أي ارتباط بين مستوى NBS Phe ودورة المرض اللاحقة.

                                        اليوم ، يتم قياس مستويات Phe و Tyr بواسطة مقياس الطيف الكتلي الترادفي (MS). قياس Phe في بقعة الدم المجففة (DBS) هو طريقة مستقرة لدرجة الحرارة والضوء ، ومتاحة في العديد من البلدان في جميع أنحاء العالم.

                                        ص # 5 (قوي): يجب إجراء فحص حديثي الولادة للكشف عن بيلة الفينيل كيتون في جميع البلدان باتباع بروتوكولات معيارية واستخدام تقنيات معملية حديثة لتحديد المستويات المرتفعة من Phe. قد يكون اكتشاف HPA هو أول دليل على AR-GTPCHD أو PTPSD أو DHPRD أو PCDD.

                                        ص # 6 (قوي): NBS ليست أداة تشخيص مناسبة لـ AD-GTPCH و SRD.

                                        R # 7 (GPP): يجب إحالة المرضى الذين تم تشخيصهم بـ HPA على NBS إلى مركز التمثيل الغذائي المتخصص لمزيد من التقييم التشخيصي وبدء العلاج الفوري.

                                        الاختبار التشخيصي الرئيسي: فينيل ألانين الدم (البلازما / المصل)

                                        كما هو الحال في DBS ، تشير تراكيز Phe المتزايدة في البلازما إلى جميع أشكال HPA [38]. على الرغم من أن قياس تركيزات Phe في DBS مع MS له مزايا عديدة مقارنة بتحليل البلازما (أسهل في الحصول عليها ونقلها ، وتحضير أقل للعينة ، ومستقلبات مستقرة في DBS) ، هناك دليل على أن تقدير Phe في البلازما أكثر دقة [45]. أشارت دراسات المقارنة للقياس المتزامن لتركيز Phe باستخدام MS أو بروتوكول كروماتوغرافيا التبادل الأيوني في عينات DBS أو البلازما إلى أن تركيزات Phe كانت أقل بنسبة 26 ٪ إذا تم قياسها في DBS [46].

                                        ص # 8 (مشروط): يجب تأكيد أي نتيجة فحص حديثي الولادة لـ HPA عن طريق القياس الكمي لمستوى Phe في البلازما قبل بدء العلاج.

                                        الاختبار التشخيصي الرئيسي: Pterins في DBS والبول

                                        بصرف النظر عن BH4Ds ، التشخيص التفريقي لـ HPA يشمل نقص فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) ، نقص DNAJC12 ، تناول البروتين الطبيعي العالي ، الخداج ، وأمراض الكبد. أحد الخيارات لمزيد من التحقيق في السبب الأساسي لـ HPA هو تحليل البتيرين في DBS أو البول. باستثناء AD-GTPCHD و DHPRD ، كل BH4يقدم D بنمط pterin محدد [47] (الشكل 2). يكشف AR-GTPCHD عن انخفاض البيوبترين والنيوبترين (في DBS والبول). في PTPSD ، يرتفع مستوى النوبترين بدرجة عالية مع انخفاض البيوبترين (DBS والبول). في PCDD ، يكون البريمابترين عاليًا في البول ، بينما تم الإبلاغ عن أن البيوopterترين منخفض إلى الطبيعي ، والنيوبترين طبيعي إلى مرتفع. لا يرتفع Primapterin في أي BH أخرى4D ولا يمكن اكتشافها بشكل موثوق في DBS. في DHPRD ، لم يتم توثيق نمط ثابت من مستويات البيوبترين و / أو النيوبترين DBS أو البول: أظهر معظم المرضى نيوبترين طبيعي مع بيوبترين منخفض إلى طبيعي ، على الرغم من أن القليل منهم كان طبيعيًا إلى مرتفع نيوبترين مع ارتفاع بيوبترين. لوحظ في بعض المرضى ارتفاع كل من البيوبترين والنيوبترين.

                                        مخطط انسيابي للتشخيص التفريقي لـ BH4Ds مع وبدون HPA. 1 النظر في العمل الوراثي HPA اعتمادًا على التوافر والموارد المالية. يجب أن تشتمل لوحة الجينات على QDPR ، GCH1 ، PTS PCBD1 ، SPR وكذلك الجينات DNAJC12. بالنسبة لـ GCH1 ، ضع في اعتبارك MLPA إذا كان تسلسل Sanger سلبيًا. 2 التحليل في البول أكثر حساسية منه في DBS والأنماط المرضية التي توحي بـ PCDD و SRD لا يمكن اكتشافها إلا في البول ولكن ليس في DBS. 3 يرتفع قياس مادة Primapterin في البول فقط في PCDD. 4 الأحماض الأمينية في CSF ليست مطلوبة لتشخيص BH4د. 5 يجب أن يتضمن تحليل السائل الدماغي النخاعي دائمًا القياسات القياسية (عدد الخلايا والبروتينات والجلوكوز واللاكتات). 6 توصية بشأن قياسات HVA و 5-HIAA و 5-MTHF و pterins في CSF في حالة PCDD. (*) يجب أن تقتصر تجربة L-Dopa التشخيصية على الأطفال الذين يعانون من أعراض توحي بخلل التوتر العضلي المستجيب للدوبا أو الحالات التي لا تتوفر فيها أدوات التشخيص البيوكيميائية والجينية. إذا كانت تجربة L-Dopa التشخيصية إيجابية ولكن نتائج اختبار CSF البيوكيميائي و / أو الاختبارات الجينية الجزيئية غير متوافقة مع AD-GTPCHD أو SRD ، ينبغي النظر في مسببات خلل التوتر العضلي المستجيب للدوبا (مثل باركنسون الأحداث (PARK2gene)). (**) يمكن اعتباره إذا كان متاحًا. انظر النص لمزيد من المعلومات التفصيلية. الاختصارات: 5-HIAA ، 5-hydroxyindoleacetic acid 5-MTHF ، 5-methyltetrahydrofolate AA: الأحماض الأمينية AD− / AR- GTPCHD: غوانوزين ثلاثي فوسفات سيكلوهيدرولاز 1 نقص BH4، tetrahydrobiopterin Bio: biopterin CSF: السائل النخاعي DBS: بقعة دم جافة DHPR: q-dihydropteridine reductase DHPRD ، نقص dihydropteridine reductase HVA ، التصوير بالرنين المغناطيسي لحمض homovanillic ، التصوير بالرنين المغناطيسي N: NBS طبيعي: فحص حديثي الولادة Neo: neopterin NR: فينيل ألانين هيدروكسيلاز Phe: فينيل ألانين PKU: بيلة فينيل كيتون Prim: primapterin PTPSD ، 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase SRD: sepiapterin reductase deficiency Tyr: tyrosine u: urine (+) = تأثير إيجابي (-) = لا يوجد تأثير واضح أو لا يوجد تأثير واضح

                                        في AD-GTPCHD ، تم الإبلاغ عن قيم منخفضة إلى طبيعية من البيوبترين والنيوبترين في البول [48]. لا توجد بيانات عن DBS. عادة ما يكون Sepiapterin مرتفعًا في SRD ، ولكن يمكن اكتشافه في البول فقط عن طريق اختبار إضافي [49]. عادة ما يكون البيوبترين والنيوبترين طبيعيين في التحفيز العميق للدماغ والبول في هذا الاضطراب.

                                        بالمقارنة مع تحليل DBS ، فإن قياس pterins في البول أكثر حساسية بسبب تركيزاتها العالية في البول. من ناحية أخرى ، توفر طريقة DBS مناولة سهلة للعينات وتكاليف نقل منخفضة [50]. وتجدر الإشارة إلى أن البتيرينات الموجودة في البول أكثر عرضة للتحلل بالضوء ودرجة الحرارة المرتفعة من التحلل العميق للدماغ. يجب إجراء جمع ومعالجة كل من البول و DBS من خلال اتباع الإجراءات المعيارية بدقة لضمان دقة النتائج. كلا التحليلين متاحان في مختبرات متخصصة ، خاصة في دول العالم الأول.

                                        ص # 9 (قوي): توصية قوية لتحليل pterins في البول أو DBS في المرضى الذين يعانون من HPA على NBS. لا يمكن أن يستبعد تحليل Pterin DHPRD (انظر أدناه لقياسات نشاط الإنزيم).

                                        اعلم أن التحليل في البول أكثر حساسية منه في التحفيز العميق للدماغ ، وأن الأنماط المرضية التي توحي بـ PCDD و SRD لا يمكن اكتشافها إلا في البول. في حالة الاشتباه السريري ، يجب طلب sepiapterin في البول بشكل منفصل.

                                        ملاحظة: اعتمادًا على التوافر والموارد المالية ، يمكن النظر في عمل أساسي وراثي HPA (انظر أدناه).

                                        ص # 10 (شرطي / بحثي): يمكن النظر في تحليل البتيرينات في البول لدى المرضى الذين لديهم اشتباه سريري في الإصابة بمرض AD-GTPCH ، حيث لا تتوفر دراسات السائل النخاعي أو الاختبارات الجينية الجزيئية.

                                        اختبار التشخيص الرئيسي: نشاط إنزيم DHPR

                                        يمكن اكتشاف DHPRD بشكل موثوق فقط من خلال تحديد نشاط DHPR في DBS [51]. في الأدبيات ، تم الإبلاغ عن نتائج نشاط إنزيم DHPR في DBS في 31 حالة مع AR-GTPCHD ، في حالة واحدة مع AD-GTPCHD ، و 176 حالة مع PTPSD ، و 151 حالة مع DHPRD ، و 6 حالات مع PCDD. أدى التحليل إلى انخفاض نشاط DHPR فقط في DHPRD بينما كان طبيعيًا في BH الأخرى4د.

                                        على الرغم من أن الاستنتاجات المستخلصة من تقارير الحالة وسلسلة الحالات الصغيرة في حد ذاتها لها مستويات منخفضة من الأدلة ، إلا أن النتائج كانت متسقة للغاية في DHPRD. من بين 151 مريضًا تم الإبلاغ عنها ، كان لدى 150 مريضًا انخفاضًا أو حتى غائبًا في نشاط DHPR في DBS في كل مختبر. في مريض واحد ، تم توثيق نشاط DHPR الطبيعي. ومع ذلك ، فإن المؤلفين في هذه الحالة يعتبرون أن المشكلات التقنية كانت محتملة للغاية ، وذكروا أن الوالدين لم يوافقوا على تكرار التحليل [52].

                                        يعد قياس نشاط DHPR في DBS طريقة حساسة للضوء ودرجة الحرارة. وهي متوفرة في المعامل المتخصصة ، وخاصة في دول العالم الأول.

                                        ص # 11 (قوي): توصية قوية لتحليل نشاط إنزيم DHPR في DBS في المرضى الذين يعانون من HPA في NBS و / أو في حالة الاشتباه السريري في اضطرابات BH4 نقص.

                                        اختبار التشخيص الأساسي: البزل القطني (HVA ، 5-HIAA ، neopterin ، البيوبترين و sepiapterin و 5-MTHF في CSF)

                                        ثانوي لنقص العامل المساعد الأساسي BH4 والوظيفة المعطلة على التوالي من هيدروكسيلاز الأحماض الأمينية العطرية ، ومستويات حمض 5-هيدروكسي إندوليتيك (5-HIAA) وحمض الهوموفانيليك (HVA) في CSF تكون منخفضة بشكل ملحوظ في BH4Ds ، بصرف النظر عن PCDD [17]. بشكل ملحوظ ، تم توثيق المستويات الطبيعية من HVA و 5-HIAA في حالات AD-GTPCHD المنشورة (HVA طبيعي في 27٪ (5 من 18 مريضًا) و 5-HIAA طبيعي في 45٪ (9 من 20 مريضًا) وحوالي 37 - 41٪ من حالات PTPSD [25 ، 53 ، 54 ، 55] ، ربما تمثل نمطًا ظاهريًا أكثر اعتدالًا. في DHPRD ، تم الإبلاغ عن المستويات الطبيعية من HVA في 9/130 مريضًا بينما تم العثور على مستويات 5-HIAA الطبيعية في مريضين [24 ، 56،57،58]. جميع المرضى الذين يعانون من SRD لديهم مستويات منخفضة من HVA و 5-HIAA. ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن أن بعض المرضى لديهم مستويات CSF HVA و 5-HIAA طبيعية في البداية مرتبطة بنمط ظاهري معتدل ، قبل التطور إلى مستوى أكثر حدة النمط الظاهري المرتبط بانخفاض مستويات CSF HVA و 5-HIAA.

                                        تقييم إضافي للنيوبترين السائل الدماغي النخاعي ، إجمالي البيوبترين أو BH4، و dihydrobiopterin (BH2) يجعل من الممكن التفريق كيميائيًا حيويًا بين BH المختلفة4Ds عن طريق تحديد المستوى المناسب من كتلة التمثيل الغذائي في BH4 التخليق الحيوي أو التجديد. كل من النيوبترين والبيوبترين منخفضان في AR-GTPCHD وفي معظم حالات AD-GTPCHD ، ولكن في الحالة الأخيرة يبدو أن انخفاض النوبترين المعزول أكثر تواترًا [59 ، 60]. ارتفاع نيوبترين مع انخفاض البيوبترين يشير إلى PTPSD. اعتمادًا على الطريقة التحليلية ، ارتفاع إجمالي البيوبترين أو ارتفاع BH2 يشير إلى DHPRD أو SRD. يكون Sepiapterin مرتفعًا للغاية في SRD وطبيعي في جميع BH الأخرى4د. البتيرينات في السائل الدماغي الشوكي طبيعية في PCDD.

                                        5-ميثيل تتراهيدروفولات (5-MTHF) هو أحد الفولات الموجودة بشكل طبيعي والتي تحتوي على وحدة كربون ميثيل مرتبطة بذرة النيتروجين N5 [61]. تعتبر وحدة الميثيل في 5-MTHF ضرورية للعمليات المختلفة في الجهاز العصبي المركزي بما في ذلك مثيلة الهوموسيستين إلى الميثيونين ، وتشكيل S-adenosyl-methionine (SAM). هذا الأخير مطلوب لأكثر من 100 تفاعل مثيلة في الخلايا ، بما في ذلك مثيلة الحمض النووي ، والحمض النووي الريبي ، والناقلات العصبية ، والدهون ، والهرمونات ، ومستقلبات الأدوية [61]. بسبب التفاعل الوثيق بين استقلاب البتيرين وحمض الفوليك ، يمكن أن يحدث استنفاد 5-MTHF في CSF في BH4د. بموجب هذا على وجه التحديد ، يدعم إنزيم DHPR اختزال ثنائي هيدروفولات (DHFR) للحفاظ على حمض الفوليك في شكله النشط "رباعي الهيدروجين" ، حيث يكون قادرًا على أن يكون بمثابة مقدمة لمادة مانح الميثيل الشاملة SAM [62].

                                        تم الإبلاغ عن قياسات 5-MTHF في CSF في 15 حالة مع AR-GTPCH ، و 83 حالة مع PTPSD ، و 63 حالة مع DHPRD و 3 حالات مع SRD. لا توجد تقارير متاحة عن AD-GTPCH و PCDD. في DHPRD ، تم الإبلاغ عن مستويات منخفضة من 5-MTHF [63] بينما المرضى الذين يعانون من AR-GTPCH و PTPSD لديهم مستويات طبيعية إلى منخفضة. 5-MTHF في SRD كان طبيعيًا. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لمكملات L-Dopa / carbidopa ذات الجرعات العالية أن تقلل من مستويات CSF 5-MTHF [64].

                                        يتم إجراء تحليل مستقلبات الدوبامين والسيروتونين ، والبترينات ، و 5-MTHF في عدد محدود من المختبرات المتخصصة. تتوفر قائمة عبر الإنترنت للمختبرات التابعة لـ iNTD على الموقع الإلكتروني www.intd-online.org. يتطلب جمع وتحليل نواتج السائل الدماغي النخاعي استخدام بروتوكولات صارمة وتوقيت لتجنب المزالق التحليلية [65]. نظرًا لأنه يمكن العثور على النتائج الطبيعية للمعلمات الفردية ، يجب أن تتكون تحليلات CSF دائمًا من مزيج من أحادي الأمين (بما في ذلك بشكل مثالي 3-ا-methyldopa (3-OMD) ، l-3،4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa) ، 5-hydroxytryptophan (5-HTP)) ، pterins ، و 5-MTHF لضمان التفسير الصحيح للنتائج عن طريق التعرف على الأنماط. يجب توثيق أدوية المرضى في وقت أخذ عينات السائل الدماغي النخاعي.

                                        ص # 12 (قوي): تحليل CSF لـ HVA و 5-HIAA و pterins و 5-MTHF هو طريقة تشخيصية موثوقة للتمييز بين BH4د. يجب أن تشمل القياسات المحددة في السائل الدماغي النخاعي المستقلبات الأساسية HVA و 5-HIAA و pterins و 5-MTHF. يمكن استخدام Pterins للتمييز بين BH المختلفة4د.

                                        ص # 13 (قوي): توصية ضد قياس HVA و 5-HIAA و 5-MTHF و pterins في CSF لـ PCDD.

                                        R # 14 (GPP): يجب أن تتضمن قياسات السائل الدماغي النخاعي دائمًا قياسات قياسية (عدد الخلايا ، البروتين ، الجلوكوز ، اللاكتات) مع الأخذ في الاعتبار التشخيص التفريقي المحتمل ، على سبيل المثال عدوى أو التهاب من أصل مختلف [65]. يجب أن يتم جمع ومعالجة السائل الدماغي النخاعي باتباع الإجراءات المعيارية بدقة لضمان التفسير الصحيح للنتائج.

                                        الاختبار التشخيصي الرئيسي: الاختبار الجيني

                                        لجميع الإنزيمات المشاركة في التخليق الحيوي أو تجديد BH4، تم الإبلاغ عن المتغيرات الجينية في العديد من المرضى (انظر https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). لذلك ، فإن اكتشاف الطفرات هو الطريقة المفضلة لتأكيد التشخيص أو في حالة ملفات تعريف المستقلبات غير الحاسمة. كل BH4Ds هي اضطرابات جسمية متنحية بصرف النظر عن AD-GTPCHD حيث الطفرات غير المتجانسة في GCH1 الجين يسبب خلل التوتر العضلي المستجيب لدوبا في الطفولة مع تقلبات نهارية [66]. في GCH1 ، تم العثور على تغييرات في التسلسل عن طريق تسلسل Sanger في 50 إلى 60 ٪ فقط من حالات AD-GTPCHD النموذجية سريريًا [67]. نظرًا لأن عمليات الحذف يمكن أن تحدث في GCH1, the detection requires special methods such as quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR) or multiple ligation-dependent probe amplification (MLPA) [35].

                                        Recently, biallelic mutations in the DNAJC12 gene, coding for a heat shock co-chaperone of the HSP40 family, have been identified in individuals with mild HPA and a broad spectrum of clinical symptoms including dystonia, speech delay, axial and limb hypertonia, parkinsonism and psychiatric features [12]. Treatment with sapropterin dihydrochloride and/or neurotransmitter precursors L-Dopa/decarboxylase (DC) inhibitor and 5-HTP had beneficial effects and resulted in the prevention of neurodevelopmental delay in individuals treated before the onset of symptoms [11, 12]. Exclusion of DNAJC12 gene variants has therefore been suggested to be mandatory in all patients with HPA where pterins, DHPR activity and الهيئة العامة للإسكان gene analysis are normal [11].

                                        DNA (from peripheral blood cells, tissues, cultured cells or dried blood spots) is the preferred sample.

                                        The increasingly broad availability of multi-gene panel testing or next-generation sequencing (NGS) provides a time- and cost-effective approach that will assist clinicians to identify the correct diagnosis in patients with absent biomarkers or atypical clinical features. The identification of disease-causing mutations facilitates accurate prenatal diagnosis, determination of the carrier status of family members, and genetic counselling [68, 69].

                                        R#15 (strong): Biochemical diagnosis of BH4Ds should be confirmed by molecular genetic analysis.

                                        R#16 (conditional): Depending on the availability and the time to result, multi-gene panel testing or next-generation sequencing can be the first step to further differentiate the underlying pathophysiology in patients with HPA or to confirm BH4Ds in patients with a suspicious clinical presentation. The gene panel should include the QDPR, GCH1, PTS PCBD1, SPR, PAH و DNAJC1 الجينات. If results of genetic testing are unremarkable, consider other known neurotransmitter disorders (e.g. tyrosine hydroxylase deficiency, aromatic l-amino acid decarboxylase deficiency), especially in the case of non-HPA.

                                        Concluding statements regarding key diagnostic tests

                                        R#17 (strong): There are 5 core diagnostic keys for identifying BH4D (see Fig. 2 Diagnostic flowchart):

                                        Elevated Phe levels in NBS or selective diagnostic work-up in patients with AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD or PCDD.

                                        Abnormal levels of biopterin, neopterin, primapterin and/or sepiapterin in urine and DBS.

                                        In DHPRD: decreased DHPR enzyme activity in DBS.

                                        Low CSF levels of 5-HIAA, HVA in combination with altered levels of CSF pterins and/or high sepiapterin in CSF.

                                        Confirmation of pathogenic variants in the GCH1, PTS, SRP, QDPR و PCBD1 الجينات.

                                        Other diagnostic tests: blood prolactin

                                        Dopamine acts as an inhibitor of prolactin secretion. Therefore, prolactin in blood can be elevated in dopamine biosynthesis disorders [17]. Elevated prolactin was found in 22 PTPSD [25, 70, 71], and 3 DHPRD cases [72]. Prolactin was found normal in AD-GTPCHD subjects [73]. In SRD, no reports on elevated prolactin levels were available [21, 23, 74]. For AR-GTPCHD and PCDD, no literature evidence was available.

                                        There are further notable reasons for increased prolactin levels in blood such as physiological or pathological endocrine conditions, hypothalamus and pituitary disorders, systemic disorders, infections, drug related changes, and post-ictal status [75, 76].

                                        Measurement of prolactin in blood is an inexpensive laboratory test that is available worldwide.

                                        R#18 (research): Prolactin measurement can be part of the diagnostic work-up for suspected dopamine deficiency, but it has low sensitivity and specificity. Recommendation for further research on prolactin levels at diagnosis and during drug treatment.

                                        Other diagnostic tests: serotonin (whole blood)

                                        Whole blood serotonin was reported to be low in only 5 cases of SRD [21, 77]. In all other BH4Ds, no literature evidence was available. Due to the very limited number of patients, it is not possible to draw conclusions about the diagnostic accuracy of this test.

                                        R#19 (research): The role of serotonin measurement in diagnosis and treatment monitoring should be evaluated in further research.

                                        Other diagnostic tests: BH4 loading test

                                        Determination of BH4-responsiveness in patients with HPA can be done by oral BH4 loading test. The test was initially also used to discriminate between patients with elevated phenylalanine levels due to PAH deficiency and patients with elevated Phe levels due to BH4D [78]. At present, there is no uniform test procedure available and test protocols vary considerably from short duration (8 h) to extended duration (48 to 78 h) with repeated BH4 administration [79, 80]. Comparably, BH4 doses used vary from 2.5 mg to 20 mg/kg BW and higher.

                                        A BH4 loading test was performed in 7 studies with > 15 AR-GTPCHD patients, 33 studies with 443 PTPSD patients, in 22 studies with 161 DHPRD patients, and 7 studies with > 12 PCDD patients. All studies have a low or very low level of evidence according to GRADE. There is no literature evidence available for AD-GTPCH and SRD. Regarding the effect of BH4 on Phe levels, studies are conclusive, documenting a significant decrease in Phe concentration within the first 8–12 h following BH4 load in AR-GTPCHD, PTPSD and PCDD. In contrast, patients with DHPRD show a less prominent Phe reduction during the same time period [3, 81, 82].

                                        Sample collection for the BH4 test is minimally invasive. The test, however, requires blood sampling over 8-12 h and placement of a nasogastric tube for patients who refuse to take BH4 by mouth.

                                        R#20 (Conditional): The oral BH4 loading test can be considered in patients with HPA for the assessment of BH4-responsiveness.

                                        R#21 (GPP): Test procedures for measuring BH4 responsiveness can follow local recommendations for HPA patients. The procedure usually consists of baseline assessment of Phe concentration in blood at times − 24 h, − 12 h, and 0 h (=basal measurement). This is followed by the oral administration of 20 mg/kg BW of sapropterin dihydrochloride once daily, taken with a regular meal on two consecutive days. Phe concentration in DBS should be tested every 8 h for 72 h after exposure.

                                        Other diagnostic tests: Phe loading test

                                        Oral Phe loading has been used additionally for the differential diagnosis of dystonia and BH4Ds [83,84,85]. During the test, hepatic phenylalanine hydroxylase is stressed by an oral Phe intake. In the setting of partial BH4 deficiency, conversion of Phe to Tyr is compromised, resulting in an elevated Phe/Tyr ratio for up to 6 h. In addition, the physiological stimulation of BH4 biosynthesis via GTPCH feedback regulatory protein (GFRP) by Phe is absent, and biopterin concentrations remain low after Phe loading [86].

                                        The available literature on Phe loading tests in patients with BH4Ds is composed of 38 studies with > 31 AR-GTPCHD patients, 13 studies with > 100 AD-GTPCHD patients, one study on one PTPSD patient, 4 studies with 4 DHPRD cases and 4 studies with > 50 SRD patients. While all studies constitute a low or very low level of evidence, the conclusions that can be drawn are consistent: Plasma Phe concentrations are elevated and tyrosine remains unchanged resulting in an increased Phe/Tyr ratio. Further discrimination from heterozygous PKU patients becomes possible by adding the analysis of biopterin in plasma or DBS. The use of specific paediatric cut-off values improves test sensitivity and specificity [86]. However, test results do not correlate with clinical disease severity [87].

                                        Phe loading is a time-consuming procedure and requires blood sampling over 4-8 h. In uncooperative patients, gastric tube placement may be required. The Phe loading test should not be performed concurrently with administration of BH4 [88].

                                        R#22 (Conditional): The oral phenylalanine loading test can be considered when there is clinical suspicion for AR−/AD-GTPCHD and SRD, when first line diagnostic tests (CSF biogenic amines and pterins or genetic studies) are not available.

                                        Other diagnostic tests: L-Dopa loading test

                                        A temporary therapeutic L-Dopa trial has been historically commonly used in children or adults with unexplained early-onset dystonia. However, there is a paucity of knowledge available about the sensitivity and specificity of this method. The present need for this test has in addition been questioned given the increasing availability of advanced biochemical, radiological and molecular genetic investigations [89].

                                        R#23 (GPP): The diagnostic L-Dopa trial should be limited to children with features suggestive of dopa-responsive dystonia such as lower limb dystonia with diurnal variation and absent HPA. Trial outcome should be monitored by careful clinical assessment including thorough (video supported) documentation of motor dysfunction, autonomic dysfunction, and psychiatric symptoms.

                                        Other diagnostic test: lumbar puncture (amino acids in CSF)

                                        Only 8 studies with 25 patients (22 cases of AR-GTPCHD, 1 case of DHPRD and 2 cases of SRD) report results of amino acids analysis in CSF. No data is available for AD-GTPCHD, PTPSD, and PCDD. Phenylalanine was normal to high in AR-GTPCHD and high in DHPRD [51]. PCDD and SRD had normal Phe [23, 51, 90, 91].

                                        The measurement of amino acids in CSF is available in many laboratories, mostly located in first world countries.

                                        R#24 (research): Amino acids in CSF are not required for diagnosing BH4Ds. For a better understanding of the pathophysiological role of elevated Phe levels in BH4Ds under treatment, we recommend the measurement of Phe in CSF for future research studies.

                                        Other diagnostic test: lumbar puncture (other metabolites in CSF)

                                        Low nitrite/nitrate levels in CSF were reported in 12 cases of PTPSD, 9 cases of DHPRD, and in 1 case of SRD [92]. Low 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) was found in 5 DHPRD [93, 94] and in 4 SRD [95,96,97] cases. Low concentrations of 3-Methoxytyramine (3-MT), 3,5-Dihydroxyphenylglycine (DHPG), and 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) were observed in 1 DHPRD case [98]. Noradrenaline/epinephrine in CSF was normal in 1 DHPRD [99] and 1 PCDD patient [100]. Dopamine in CSF was reported to be normal in 1 PCDD case. 5-HTP in CSF was low in 2 SRD cases and normal in 1 case, and L-Dopa was normal in 1 SRD case [95, 97]. No reports on these parameters were available for AD-GTPCH and AR-GTPCH deficiency.

                                        All of these analyses are available only in specialized laboratories, mostly located in first world countries.

                                        R#25 (research): Recommendation for research on quantification of CSF biomarkers (including nitrite, nitrate, MHPG, 3-MT, DOPAC) when lumbar puncture is performed for other clinical reasons.

                                        Key diagnostic test: enzyme activity measurements

                                        A strong recommendation for the analysis of DHPR enzyme activity in DBS in patients with HPA in NBS and/or in case of clinical suspicion of disorders of BH4 deficiency has been given above (R#11).

                                        Enzyme activity essays are also available for the other BH4D and their results are described for 26 AR-GTPCHD, 23 AD-GTPCHD, 91 PTPSD, 53 SRD cases as well as 7 cases with PCD deficiency. As material source, skin fibroblasts, blood (erythrocytes, lymphocytes), liver tissue, and cerebral frontal lobe tissue were chosen. In AR-GTPCHD, PTPSD and SRD, the enzyme activities showed diagnostically relevant reduced concentrations [24, 41, 101,102,103,104,105]. The residual enzyme activity does not correlate with the subsequent disease course. A clear description of the methods and source of tissues for cases of PCDD is not available.

                                        R#26 (conditional): Conditional recommendation against enzyme measurement in all other BH4 deficiencies for confirmation of the diagnosis since other less invasive and more sensitive diagnostic options are available.

                                        Diagnosis: brain imaging

                                        Cranial magnetic resonance imaging (cMRI) or computer tomography (cCT) results were reported in more than 100 patients with all variants of BH4Ds apart from PCDD. All patients with AD-GTPCHD showed normal results. The highest rate of abnormal brain imaging results was reported in patients with DHPRD (all 8 cMRI abnormal, 22 out of 24 cCT abnormal). Neuroradiological findings included brain atrophy, basal ganglia calcifications, white matter changes, ventricular dilatation, areas of hypodensity, and global demyelinating signs [3, 94, 106,107,108,109,110,111,112]. In PTPSD, 13/26 cMRI and 3/5 cCT were normal. Documented neuroradiological findings were widespread delayed myelination, periventricular hyperintensities, brain atrophy, and one case of brain calcifications [3, 47, 113,114,115]. Very few brain imaging studies showed abnormal results in SRD (5/47 cMRI) and AR-GTPCHD (1/10 MRI) [21, 116]. For other imaging modalities like dopamine transporter (DAT)-scan, Fluorodeoxyglucose Positron-emission tomography (FDG PET), and F-Dopa PET, published data is scarce.

                                        The overall evaluation of all relevant brain imaging changes did not reveal any specific pattern of cMRI abnormalities for BH4Ds. Therefore, brain imaging is not required for the diagnosis of BH4Ds. However, cMRI is typically performed in the work-up of a patient with movement disorders and/or neurodevelopmental delay in order to exclude other underlying diseases. Furthermore, following standards of good clinical care, neuroimaging is always indicated if there is an unexpected deviation in the clinical course of patient already diagnosed with a BH4د.

                                        R#27 (conditional): Routine imaging of the brain is not required to diagnose BH4Ds.

                                        R#28 (GPP): In the work-up of patients with movement disorders and/or neurodevelopmental delay, or in case of an unexpected deviation of the clinical course in patients with BH4D, cranial MR imaging should be performed.

                                        Diagnosis: prenatal diagnosis

                                        If a confirmed diagnosis exists in an index patient, prenatal testing in following pregnancies is possible. The early diagnosis is decisive for prenatally initiated treatment like L-Dopa supplementation, which has been shown to be beneficial in AR-GTPCHD patients [68]. Furthermore, the parents and physicians can prepare for adequate peri- and postnatal management. The method of choice is mutation analysis in chorionic villus samples or in amniotic fluid cells [117]. Pterin analysis in amniotic fluid are also possible but not available as a routine diagnostic procedure [118].

                                        R#29 (strong): Molecular genetic analysis is the preferred prenatal testing method for all BH4Ds.


                                        Adult iron deficiency and cognitive functioning

                                        A limited number of studies have been conducted to determine if iron deficiency during nondevelopmental periods of life are associated with changes in behavior, cognition and brain function ( 31, 43). Studies in adolescents who were iron deficient, but not anemic, revealed alterations in cognitive functioning that could be attributed to iron depletion but not anemia ( 31). When specific tests of attention are performed, iron-deficient anemic adolescents perform less well than iron-sufficient teens and also respond to iron therapy.

                                        This brief article has highlighted several of the known biologic roles of brain iron on neural metabolism and functioning. Although much of the work has focused on early development as the “critical period”, there is not yet certainty that that period has been exactly defined or limited to infants less than 2 y of age. The more recent evidence with adults with RLS, iron deficiency in renal disease and simple postpartum iron deficiency all suggest that neural functioning and behavioral consequences to brain iron deficits are not limited to infants.

                                        The author is thankful for long and fruitful collaborations with Dr. James Connor, Dr. Byron Jones, members of the Brain and Behavior in Early Iron Deficiency Program Project, the postdoctoral fellows, the graduate students and the undergraduate researchers who have spent many hours in discussions, and work, to help formulate these findings.


                                        Drugs That Influence Neurotransmitters

                                        Perhaps the greatest practical application for the discovery and detailed understanding of how neurotransmitters function has been the development of drugs that impact chemical transmission. These drugs are capable of changing the effects of neurotransmitters, which can alleviate the symptoms of some diseases.

                                        • Agonists vs Antagonists: Some drugs are known as agonists and function by increasing the effects of specific neurotransmitters. Other drugs and referred to as antagonists and act to block the effects of neurotransmission.
                                        • Direct vs Indirect Effects: These neuro-acting drugs can be further broken down based on whether they have a direct or indirect effect. Those that have a direct effect work by mimicking the neurotransmitters because they are very similar in chemical structure. Those that have an indirect impact work by acting on the synaptic receptors.

                                        Drugs that can influence neurotransmission include medications used to treat illness including depression and anxiety, such as SSRIs, tricyclic antidepressants, and benzodiazepines.

                                        Illicit drugs such as heroin, cocaine, and marijuana also have an effect on neurotransmission. Heroin acts as a direct-acting agonist, mimicking the brain's natural opioids enough to stimulate their associated receptors. Cocaine is an example of an indirect-acting drug that influences the transmission of dopamine.


                                        BIOLOGY OF ADDICTION

                                        Alcohol, tobacco, and drug abuse place an enormous burden on the health care system in the United States. Progress in understanding and in treatment of substance-related disorders has been hampered by assumptions and myths concerning addiction. During the last 20 years, however, knowledge of addiction, substance dependence, and substance abuse, and the approaches needed for early identification and acute and long-term treatment have evolved significantly. 1

                                        Substance-related disorders have been present since the beginning of recorded time. Historical evidence suggests that, for thousands of years, people have attempted to find ways to change their normal state of consciousness. Rock carvings in caves dating from the fourth millennium, bc , display workmen making beer from barley. The earliest written records describing how beer is made date back to approximately 1800 bc. 53 In the sixteenth and seventeenth centuries, opium was used for virtually every ailment that European physicians encountered. 39 Individuals and religions of every era have sought to suspend reality and to alter moods by the simplest and quickest way possible.

                                        Although the number of persons experimenting with drugs has decreased in recent years, the number of heavy users (those who use drugs repeatedly, that is, several times a week) has not changed. Emergency room visits associated with substance abuse continue to rise. Taking into consideration both licit and illicit drug abuse, the number of drug abusers (persons in the United States addicted to, or in trouble with, various substance use) is large and the cost to society great. Alcohol, tobacco, and drug abuse impact negatively on families, public safety, the psychological well-being of individuals, and many other aspects of societal function.

                                        The natural history of alcohol and drug use and abuse varies widely with the passage of time and in response to social changes. Different attitudes and feelings governing use of mood-altering chemicals have evolved within specific cultures. 36 Individuals can entirely remove themselves from the risk for an alcohol problem or substance use disorder through abstinence. The extent to which an individual might choose to use substances is largely influenced by social sanctions and socially conveyed beliefs about the risks, benefits, degree of deviance, and morality of using alcohol or drugs, regularly or even experimentally. Important data are presented in a recent study of lifetime and 12-month measures of prevalence of alcohol and drug disorders, the Epidemiology Catchment Area (ECA) study. 49 This landmark prevalence study of psychiatric disorders consists of surveys of probability samples of persons in mental health catchment areas in five US cities—Baltimore, New Haven, St. Louis, Los Angeles, and Durham. 28 At each site, face-to-face interviews were conducted using a diagnostic interview schedule. 16 The ECA studies revealed 6-month and lifetime prevalence rates for disorders of 6.4% and 19.2%, respectively, two-thirds from alcohol and one-third from other drugs.34, 46 These percentages do not include the most frequent substance disorder among Americans, tobacco use, the lifetime prevalence of which is 36%.

                                        Most adults use substances but not pathologically. Although drug abuse frequently is thought to involve a problem with illegal drugs, it is also clearly a problem involving the licit substances of tobacco and alcohol. Use of these substances has a tremendous impact on public health. Approximately 46 million people smoke cigarettes of this number, approximately 24 million are male and 22 million female. 12 A total of 3.1 million of those who smoke are teenagers even though the purchase of cigarettes by adolescents is illegal. 48 Researchers have discovered that the first stages of nicotine addiction are established early in life. Almost 50% of cigarette smokers begin smoking on a regular basis by the age of 18 years. 18 Ninety percent of tobacco smokers are addicted to nicotine before the age of 20 years. 60 The number of premature deaths caused by smoking tobacco, which is initiated by peer pressure and continued primarily because of nicotine dependence, is estimated at 3 million per year worldwide. The morbidity and illness associated with chronic tobacco use are major burdens in the US health care system.

                                        The cost of alcohol abuse in terms of health care and loss of productivity is also staggering. Alcohol abuse is a major contribution to accidents in the home, the workplace, and on highways. More than 26 million Americans experience addiction to alcohol or other drugs in their lifetime. 21 Alcohol addiction affects persons of all ages and all walks of life and places severe burdens on disadvantaged groups and young people. When alcohol use becomes abuse, the suffering, disability, cost, and burden to the individuals affected and to families and society are enormous.

                                        Among the greatest demands on the health care system are those related to chronic illness and problems involving health habits or self-care and lifestyle. The chronic, relapsing disease of substance abuse is a cost to society in many ways. Although totally accurate data are difficult to determine, it has been estimated that alcohol, nicotine, and other drug use accounted for more than 20% of the nation's annual health care costs of $884.2 billion in 1993. 2 The total social cost associated with substance use is estimated to be $166 billion in comparison with $104 billion for cancer. 57

                                        When assessing the total cost of substance abuse, one must include the cost of disease and behavioral disorders that are intimately associated with substance abuse. The sharing of needles among illicit drug abusers is a critical vector in the spread of drug-resistant tuberculosis, AIDS, and hepatitis. The use of drugs and alcohol leads to unsafe sexual practices with the added risk of sexually transmitted disease. Crime, domestic violence, homelessness, and education and welfare problems all are related to the failure to deal adequately with substance abuse and dependence.


                                        What to do With This Information

                                        So that’s how caffeine works on the brain. It can aid learning and brain plasticity, but in the long term it might actually make you sluggish. It can also lead to several ‘peaks and troughs’ and may encourage weight gain – even though it increases your metabolism.

                                        I don’t like it either – I حب coffee and tea. So what’s the answer?

                                        That’s up to you, I’m just providing the information. I can though tell you what I’m going to do which is to a) cut back a little and b) avoid having caffeine in the latter half of the day so that my brain can actually recover properly during the night.

                                        I’m only going that far because I really like caffeine and to be honest, I feel pretty fine as I am. I did try cutting back on caffeine once before, and I might do that experiment again sometime now I’m older and wiser, but I have other things on my mind at the moment.

                                        And if I were to use caffeine strictly as a nootropic, I’d probably go about it by quitting for a bit to get rid of my tolerance, then drinking a large amount فقط when trying to learn new things in order to take advantage of the effects it has on learning, attention and association. If you try that, let me know how it works out for you!

                                        In the interests of full-disclosure, I am literally drinking a massive latte right now…


                                        شاهد الفيديو: مدة حفظ الدواء بعد استخدامه (ديسمبر 2022).