معلومة

تمييز تطور النمط الجيني والنمط الظاهري

تمييز تطور النمط الجيني والنمط الظاهري


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أفهم الفرق بين النمط الجيني للكائن الحي والنمط الظاهري للكائن الحي ، (النمط الجيني هو الكود الجيني ، النمط الظاهري هو التعبير المادي) ، ولكني لست متأكدًا مما يعنيه هذا الرقم عندما يقول "الانتقاء الذي يحدث في تعتمد البيئة على النمط الظاهري المحدد للكائن الحي - سماته ، وليس النمط الجيني الأساسي ".

(مفاهيم خاطئة عن التطور)

اعتقدت أن النمط الجيني يتحكم في النمط الظاهري ، فماذا يعني الشكل بالضبط عندما يقول أن الانتقاء الطبيعي لا يعتمد على النمط الجيني؟

شكرا لك!


الصعوبة تكمن في الدلالات. في الجملة

يعمل الانتقاء على النمط الجيني لأن هذا هو ما يتم توريثه

ليس من الواضح ما هو المقصود بعبارة "الإجراءات على". النقطة التي ربما كان مؤلفو (مؤلفو) هذا المفهوم الخاطئ يحاولون توضيحها هي أن ما يحدد النجاح الإنجابي للفرد هو النمط الظاهري للفرد. وبعبارة أخرى ، فإن التعبير عن تلك الجينات هو الذي يؤثر على احتمالية انتقال الجينات ولكنه ليس التسلسل الجيني الفعلي نفسه (أو على الأقل بشكل أقل مباشرة).

لنفترض حالة أحادية العدد حيث في جين معين ، يعني الأليل أ "طويل" ويعني الأليل ب "قصير" ودعنا نفترض أن الحجم مهم في تحديد اللياقة. لا يهم ما إذا كان الفرد يحمل الأليل A أو B في النهاية ، ولكن ما إذا كان الفرد طويلًا أم قصيرًا. إذا كان هناك حدث عشوائي خيالي كان هناك فرد لديه أليل B طويل القامة ، فإن هذا الفرد سيكون له نفس اللياقة مثل الأفراد طوال القامة وليس نفس اللياقة مثل الأفراد الناقل B.


تطور

يشير التطور بمعناه المعاصر في علم الأحياء عادةً إلى التغييرات في نسب الأنواع البيولوجية في مجموعة سكانية بمرور الوقت (انظر المدخلات الخاصة بالفكر التطوري قبل داروين وداروين: من أصل الأنواع إلى نزول الرجل للمعاني السابقة). نظرًا لأن التطور كبير جدًا لموضوع ما بحيث لا يمكن معالجته بدقة في إدخال واحد ، فإن الهدف الأساسي لهذا الإدخال هو أن يكون بمثابة نظرة عامة واسعة للقضايا المعاصرة في التطور مع روابط إلى إدخالات أخرى حيث يمكن العثور على مزيد من المناقشة المتعمقة. يبدأ المدخل بمسح موجز لتعريفات التطور ، يتبعه مناقشة لأنماط التطور المختلفة والقضايا الفلسفية ذات الصلة ، وينتهي بملخص لموضوعات أخرى في فلسفة التطور مع التركيز بشكل خاص على الموضوعات التي تغطيها هذه الموسوعة.


مساهمة واحدة من 12 لموضوع موضوع "هل هناك حدود للتطور؟"

نشرته الجمعية الملكية. كل الحقوق محفوظة.

مراجع

. 1989 حياة رائعة: بورغيس شيل وطبيعة التاريخ . نيويورك ، نيويورك: W. W. Norton & amp Co. منحة جوجل

. 2003 حل الحياة: البشر المحتومون في عالم منعزل . كامبريدج ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. كروسريف ، الباحث العلمي من Google

. 2006 هندسة التطور: المناظر الطبيعية التكيفية والمساحات النظرية . كامبريدج ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. كروسريف ، الباحث العلمي من Google

. 1969 الانتقاء الطبيعي وتعقيد الجين. طبيعة سجية 224، 342–343. (دوى: 10.1038 / 224342a0) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 1970 الانتقاء الطبيعي ومفهوم مساحة البروتين. طبيعة سجية 225، 563-564. (دوى: 10.1038 / 225563a0) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2005 المتانة وقابلية التطور في النظم الحية . برينستون ، نيوجيرسي: مطبعة جامعة برينستون. منحة جوجل

. 2006 الحمض النووي الريبي غير المشفر. همم. مول. جينيه. 15(ملحق 1) ، R17 – R29. (دوى: 10.1093 / hmg / ddl046) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

كاروثرز J، Oestreich S، Davis J، Szostak J

. 2004 التعقيد المعلوماتي والنشاط الوظيفي لهياكل الحمض النووي الريبي. جيه. تشيم. شركة 126، 5130-5137. (دوى: 10.1021 / ja031504a) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Bailor MH، Mustoe AM، Brooks CL، Al-Hashimi HM

. القيود الطوبولوجية لعام 2011: استخدام البنية الثانوية للحمض النووي الريبي لنمذجة التشكل ثلاثي الأبعاد ، ومسارات الطي ، والتكيف الديناميكي. بالعملة. رأي. هيكل. بيول. 21، 296-305. (دوى: 10.1016 / j.sbi.2011.03.009) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Hofacker I ، Fontana W ، Stadler P ، Bonhoeffer L ، Tacker M ، Schuster P

. 1994 طي سريع ومقارنة الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي. تشيم. الاثنين. 125، 167–188. (دوى: 10.1007 / BF00818163) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

زوكر م ، ماثيوز د ، تيرنر د

. 1999 الخوارزميات والديناميكا الحرارية للتنبؤ بالهيكل الثانوي للحمض النووي الريبي: دليل عملي. RNA Biochem. التكنولوجيا الحيوية. 70، 11-44. (دوى: 10.1007 / 978-94-011-4485-8_2) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

شوستر ف ، فونتانا دبليو ، ستادلر ف ، هوفاكير الأول

. 1994 من التسلسلات إلى الأشكال والعكس: دراسة حالة في الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي. بروك. R. Soc. لوند. ب 255، 279 - 284. (دوى: 10.1098 / rspb.1994.0040) الرابط ، ISI ، الباحث العلمي من Google

فونتانا دبليو ، كونينجز دا ، ستادلر بي إف ، شوستر بي

. 1993 إحصائيات الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي. البوليمرات الحيوية 33، ١٣٨٩-١٤٠٤. (دوى: 10.1002 / bip.360330909) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

شولتس إي إيه ، سبايسك إيه ، موهانتي يو ، بارتيل دي بي

. 2005 الانهيار المدمج والمرتّب لتسلسلات الحمض النووي الريبي المتولدة عشوائيًا. نات. هيكل. مول. بيول. 12، 1130-1136. (دوى: 10.1038 / nsmb1014) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2006 توقع الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي: من النظرية إلى النماذج والجزيئات الحقيقية. مندوب البرنامج. فيز. 69، 1419. (دوى: 10.1088 / 0034-4885 / 69/5 / R04) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

. 2006 الانتقاء الطبيعي غير مطلوب لشرح الأنماط التركيبية العالمية في فئات البنية الثانوية للـ rRNA. RNA 12، 1-14. (دوى: 10.1261 / rna.2183806) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Cowperthwaite M ، و Economo E ، و Harcombe W ، و Miller E ، و Meyers L

. 2008 صعود الوفرة: كيف تقيد الشبكات الطفرية التطور. PLoS Comput. بيول. 4، e1000110. (دوى: 10.1371 / journal.pcbi.1000110) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. يمكن حساب أحجام الشبكات المحايدة لجزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) البيولوجية لعام 2008 وهي ليست صغيرة بشكل غير معتاد. المعلوماتية الحيوية BMC 9، 464. (دوى: 10.1186 / 1471-2105-9-464) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Aguirre J ، Buldú JM ، Stich M ، Manrubia SC

. 2011 التركيب الطوبولوجي لمساحة الأنماط الظاهرية: حالة شبكات RNA المحايدة. بلوس واحد 6، e26324. (دوى: 10.1371 / journal.pone.0026324) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2014 وصول المتكرر: كيف يمكن للتحيز في خرائط النمط الوراثي والنمط الظاهري أن يوجه السكان إلى أوبتيما المحلية. بلوس واحد 9، e86635. (دوى: 10.1371 / journal.pone.0086635) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2007 FRNAdb: منصة للتعدين / التعليق التوضيحي لمرشحات RNA الوظيفية من تسلسلات RNA غير المشفرة. الدقة الأحماض النووية. 35(ملحق 1) ، D145-D148. (دوى: 10.1093 / nar / gkl837) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 1904 الأنواع والأصناف ، أصلها عن طريق الطفرة . أمستردام ، هولندا: شركة Open Court Publishing Company. منحة جوجل

. 2014 أصل الأصلح: حل أعظم أحجية التطور . نيويورك ، نيويورك: البطريق. منحة جوجل

. 2009 المعلومات والفيزياء والحساب . نيويورك ، نيويورك: مطبعة جامعة أكسفورد. كروسريف ، الباحث العلمي من Google

صالحي أشتياني K ، زوستاك ي

. 2001 في المختبر يشير التطور إلى أصول متعددة لريبوزيم رأس المطرقة. طبيعة سجية 414، 82-83. (دوى: 10.1038 / 35102081) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

هامان سي ، لوبتاك أ ، بيرولت ي ، دي لا بينيا م

. 2012 ريبوزيم رأس المطرقة في كل مكان. RNA 18، 871 - 885. (دوى: 10.1261 / rna.031401.111) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

غان إتش إتش ، باسكوالي إس ، شليك تي

. 2003 استكشاف ذخيرة الأشكال الثانوية للحمض النووي الريبي باستخدام تأثيرات نظرية الرسم البياني لتصميم الحمض النووي الريبي. الدقة الأحماض النووية. 31، 2926–2943. (دوى: 10.1093 / nar / gkg365) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Athavale SS ، سبايسر B ، Chen IA

. 2014 مناظر اللياقة البدنية التجريبية لفهم التطور الجزيئي للحياة القائمة على الحمض النووي الريبي. بالعملة. رأي. تشيم. بيول. 22، ٣٥-٣٩. (دوى: 10.1016 / j.cbpa.2014.09.008) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Andronescu M، Bereg V، Hoos HH، Condon A

. 2008 RNA STRAND: الهيكل الثانوي لـ RNA وقاعدة بيانات التحليل الإحصائي. المعلوماتية الحيوية BMC 9، 340. (دوى: 10.1186 / 1471-2105-9-340) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

هوفاكير إيل ، شوستر ف ، ستادلر بي إف

. 1998 توليفات الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي. تطبيق منفصل. رياضيات. 88، 207-237. (دوى: 10.1016 / S0166-218X (98) 00073-0) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

Greenbury SF ، Ahnert SE ، Louis AA

. 2015 الارتباطات الجينية تزيد بشكل كبير من قوة الطفرات ويمكن أن تقلل وتعزز قابلية التطور. (http://arxiv.org/abs/1505.07821) الباحث العلمي من Google

. 2001 التحيز في إدخال التباين كعامل توجيه في التطور. Evol. ديف. 3، 73-83. (دوى: 10.1046 / j.1525-142x.2001.003002073.x) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2005 الدور المتغير للجنين في الفكر التطوري: جذور evo-devo . كامبريدج ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. كروسريف ، الباحث العلمي من Google

Laland K ، Uller T ، Feldman M ، Sterelny K ، Müller GB ، Moczek A ، Jablonka E ، Odling-Smee J

. 2014 هل تحتاج نظرية التطور إلى إعادة تفكير؟ نعم ، على وجه السرعة. طبيعة سجية 514، 161–164. (دوى: 10.1038 / 514161a) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Wray GA، Hoekstra HE، Futuyma D، Lenski R، Mackay T، Schluter D، Strassman J

. 2014 هل تحتاج نظرية التطور إلى إعادة التفكير؟ لا ، كل شيء على ما يرام. طبيعة سجية 514، 161–164. كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2011 التقارب والتكيف والقيود. تطور 65، ١٨٢٧-١٨٤٠. (دوى: 10.1111 / j.1558-5646.2011.01289.x) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2011 التقارب والتوازي في التطور: حساب نيو Gouldian. Br. جيه فيلوس. علوم. 63، ٤٢٩-٤٤٨. (دوى: 10.1093 / bjps / axr046) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

. 2012 تطور متقارب وحدود الانتقاء الطبيعي. يورو. جيه فيلوس. علوم. 2، 355 - 373. (دوى: 10.1007 / s13194-012-0047-9) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

. 1893 الاكتفاء التام بالانتقاء الطبيعي: رد على هربرت سبنسر. المعاصر. القس. 64، 309 - 338. منحة جوجل

. 2008 البنية العميقة للبيولوجيا: التقارب موجود في كل مكان بدرجة كافية لإعطاء إشارة اتجاهية . West Conshohocken ، PA: مطبعة مؤسسة تمبلتون. منحة جوجل

. 1961 السبب والنتيجة في علم الأحياء. العلوم (نيويورك ، نيويورك) 134، 1501-1506. (دوى: 10.1126 / العلوم .134.3489.1501) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

لالاند كن ، ستيرلني ك ، أودلينج-سمي ج ، هوبيت دبليو ، أولر تي

. 2011 إعادة النظر في السبب والنتيجة في علم الأحياء: هل لا يزال تقسيم ماير التقريبي النهائي مفيدًا؟ علم 334، 1512-1516. (دوى: 10.1126 / العلوم .1210879) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2014 التمييز التقريبي - النهائي وعلم الأحياء التطوري التطوري: عدم الصلة السببية مقابل التجريد التوضيحي. بيول. فيلوس. 30، ٦٥٣-٦٧٠. (دوى: 10.1007 / s10539-014-9427-1) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

. 2004 نسبية القيود على تطور النمط الظاهري. في تكامل النمط الظاهري: دراسة البيئة وتطور الأنماط الظاهرية المعقدة (محرران

) ، ص 390-408. أكسفورد ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة أكسفورد. منحة جوجل

. 1979 براندات سان ماركو ونموذج بانجلوسيان: نقد لبرنامج التكيف. بروك. R. Soc. لوند. ب 205، 581-598. (دوى: 10.1098 / rspb.1979.0086) الرابط ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2000 علم الأحياء النمائي . سندرلاند ، ماساتشوستس: سينيور أسوشيتس ، إنك. منحة جوجل

لي إتش ، هيلنج آر ، تانغ سي ، وينجرين إن

. 1996 ظهور الهياكل المفضلة في نموذج بسيط لطي البروتين. علم 273، 666-669. (دوى: 10.1126 / العلوم .273.5275.666) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2003 المحدد البنيوي لإمكانية تصميم البروتين. فيز. القس ليت. 90، 218101. (دوى: 10.1103 / PhysRevLett.90.218101) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Greenbury SF ، Johnston IG ، Louis AA ، Ahnert SE

. 2014 خريطة النمط الوراثي - النمط الظاهري التي يمكن تتبعها لنمذجة التجميع الذاتي للبنية الرباعية للبروتين. J.R Soc. واجهه المستخدم 11، 20140249. (doi: 10.1098 / rsif.2014.0249) الرابط ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2006 تظهر الأنماط الظاهرية عالية التصميم والمخازن المؤقتة الطفرية من رسم الخرائط المنتظم بين طوبولوجيا الشبكة والمخرجات الديناميكية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 103، 4180-4185. (دوى: 10.1073 / pnas.0507032103) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2011 قابلية التطور والقوة في دائرة إشارات معقدة. مول. بيوسيست. 7، 1081-1092. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2008 نهاية للأشكال اللانهائية: النزف ، تحيز توزيع النمط الظاهري ، والتطور غير المنتظم. PLoS Comput. بيول . 4، e1000202. (دوى: 10.1371 / journal.pcbi.1000202) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2014 لا يمكن السير في جميع الطرق: التنمية تحث على الوصول متباين الخواص في مورفوسبيس. Evol. ديف. 16، 373-381. (دوى: 10.1111 / ede.12098) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

ماثيوز دي إتش ، ديزني إم دي ، تشايلدز جي إل ، شرودر إس جي ، زوكر إم ، تيرنر دي إتش

. 2004 دمج قيود التعديل الكيميائي في خوارزمية البرمجة الديناميكية للتنبؤ بالبنية الثانوية للحمض النووي الريبي. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 101، 7287-7292. (دوى: 10.1073 / pnas.0401799101) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2010 Rnastructure: برنامج لتنبؤ وتحليل البنية الثانوية للحمض النووي الريبي. المعلوماتية الحيوية BMC 11، 129. (دوى: 10.1186 / 1471-2105-11-129) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2004 مقارنة شاملة لمقاربات التنبؤ بهيكل الحمض النووي الريبي المقارن. المعلوماتية الحيوية BMC 5، 140. (دوى: 10.1186 / 1471-2105-5-140) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 1999 أساسيات التطور الجزيئي . سندرلاند ، ماساتشوستس: سيناور. منحة جوجل


النموذج الجيني & # x2013 تعيينات النمط الظاهري والبنية الخوارزمية للتطور

السرطان عبارة عن أنظمة ديناميكية معقدة تخضع للتطور والاختيار. تعتمد مناهج الطب الشخصي في العيادة بشكل متزايد على تنبؤات استجابة الورم لواحد أو أكثر من العلاجات ، وهذه التنبؤات معقدة بسبب التطور الحتمي للورم. على الرغم من الكم الهائل من البيانات حول الحالة الطفرية للسرطانات والعديد من العلاجات التي تم تطويرها في العقود الأخيرة لاستهداف هذه الطفرات ، فإن العديد من هذه العلاجات تفشل بعد فترة بسبب تطور المقاومة في الورم. لا يمكن التنبؤ بسهولة بظهور هذه الأنماط الظاهرية المقاومة من البيانات الجينومية ، لأن العلاقة بين الأنماط الجينية والأنماط الظاهرية ، التي يطلق عليها رسم خرائط النمط الجيني والنمط الظاهري (GP) ، ليست عن طريق الحقن ولا وظيفية. نقدم مراجعة لنماذج هذا التعيين ضمن إطار تطوري معمم يأخذ في الاعتبار العلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري والبيئة واللياقة. يتم وصف مناهج النمذجة المختلفة ومقارنتها ، ويظهر أن العديد من النتائج التطورية يتم حفظها عبر الدراسات على الرغم من استخدام أنظمة نموذج أساسية مختلفة. بالإضافة إلى ذلك ، تم تحديد العديد من مجالات العمل المستقبلي التي لا تزال غير مدروسة ، بما في ذلك المرونة والتحوط من الرهان. يوفر رسم خرائط الممارس العام مسارًا لفهم المسارات المحتملة للتطور التي تتخذها السرطانات ، والتي ستكون المعرفة اللازمة لتحسين العلاجات الشخصية.

1 المقدمة

يمكن أن يعزى فشل العديد من علاجات السرطان والالتهابات والطفيليات إلى ظهور المقاومة. في بعض الحالات ، تكون هذه العلاجات فعالة في البداية ولكنها تفشل لاحقًا مع ظهور مرض مقاوم للأدوية ، بينما في حالات أخرى ، تفشل هذه العلاجات منذ البداية. في نهاية المطاف ، كانت أنماط الفشل هذه مدفوعة بالتطور الدارويني. تؤدي الضغوط الانتقائية التي يفرضها العلاج بالعقاقير إلى نمو أكثر النسائل الفرعية تكيفًا ، مما يتسبب في ظهور مرض مقاوم للأدوية ، وفي النهاية يؤدي إلى الوفاة. إن عملية التطور هذه تفوق بشكل كبير قدرتنا على تطوير عوامل علاجية جديدة. في الواقع ، انتشار البكتيريا المقاومة للأدوية مثل مقاومة الميثيسيلين المكورات العنقودية الذهبية (MRSA) و الكلبسيلة الرئوية لا يزال مرتفعًا ويهدد بالنمو [1،2]. في الوقت نفسه ، انخفض اكتشافنا لعوامل جديدة مضادة للميكروبات بشكل ملحوظ في العقود الأخيرة [3] ، مع وجود بعض الأدلة على زيادة حديثة ولكن صغيرة [4]. قد يكلف طرح دواء السرطان في السوق الآن أكثر من مليار دولار [5] ولكن في أغلب الأحيان ، عند وصفها ، من المتوقع أن تفشل هذه الأدوية بسبب مقاومة الأدوية [6،7].

نهج علاجي بديل الطب التطوري، حيث يتم استغلال النظرية التطورية لتصميم استراتيجيات العلاج حيث يتم وصف الأدوية في مجموعات أو تسلسلات أو أنظمة القياس / التكيف من أجل إلغاء مقاومة الأدوية. في الآونة الأخيرة ، تم استكشاف الأساليب التطورية في علاج السرطانات [8-11] ، والالتهابات البكتيرية [12-14] ، والعدوى الفيروسية [15،16] والملاريا [17] ، وكانت النتائج مختلطة [18]. في النهاية ، تعتمد قدرتنا على تصميم علاجات فعالة مستنيرة من الناحية التطورية على توقع التطور [19] ، لاستباق ظهور مقاومة الأدوية.

تعد التنبؤات التطورية صعبة بسبب العلاقة المعقدة بين الطفرات وتأثيرها الظاهري ، ورسم خرائط النمط الجيني والنمط الظاهري (GP). يمكن أن تؤثر الطفرات الجينية على العديد من جوانب النمط الظاهري للكائن ، بطريقة تعتمد على البيئة ، ومع الاعتماد على الخلفية الجينية التي تحدث فيها. علاوة على ذلك ، يمكن أن تظهر التغيرات المظهرية دون تغيير جيني ، على سبيل المثال ، من خلال التعديلات اللاجينية أو من خلال الآليات غير الوراثية التي تولد عدم التجانس الظاهري (انظر الإطار 1 ، التغايرية غير الجينية). في سياق التنبؤ بتطور المرض ، يعد تفكيك الدوافع المختلفة لعدم التجانس الظاهري أمرًا بالغ الأهمية ، ولكنه صعب للغاية ، حيث يمكن أن تظهر خصائص رسم خرائط GP بشكل غير متوقع في الأنظمة التجريبية. استجابةً لذلك ، اختار الباحثون دراسة نماذج مبسطة لرسم خرائط GP من أجل إنشاء فرضيات ودفع التصميم التجريبي. هنا ، نقوم بجمع نماذج رسم خرائط GP ضمن إطار تطوري مشترك ، وتحديد كيفية مشاركة النتائج ذات الصلة بالتنبؤات التطورية بين النماذج ، وأخيراً نقدم خريطة طريق لمزيد من النمذجة الرياضية لرسم خرائط GP كأداة للطب التطوري.

الإطار 1. عدم التجانس غير الجيني.

يمكن أن تنشأ التغايرية المظهرية من خلال آليات وراثية وغير وراثية. تم استكشاف آليات التباين الظاهري على نطاق واسع في دراسة البيئة ، وتم تحديدها مؤخرًا على أنها محركات محتملة لمقاومة الأدوية. باتباع التسمية البيئية ، يمكن تصنيف دوافع عدم التجانس الظاهري غير الوراثي على أنها تحوط الرهان أو اللدونة المظهرية. يصف التحوط ضد الرهانات الظاهرة التي يمكن أن تنشأ فيها أنماط ظاهرية متعددة داخل السكان بشكل عشوائي ، بالنسبة إلى النمط الوراثي الثابت والبيئة ، مما يسمح للسكان بـ `` التحوط من رهاناتهم '' ضد التغير البيئي المستقبلي أو التنويع من أجل تعظيم اللياقة في البيئات المتقلبة (Seger) [20] يقدم تبريرًا لهذه التسمية). من الأمثلة السريرية المهمة على التحوط من الرهان خلايا مثابرة التي تنشأ بشكل عشوائي داخل مجموعات متجانسة من البكتيريا مثل بكتريا قولونية [21-23]. هذه الخلايا ، التي تشكل جزءًا صغيرًا من السكان (أقل من 1٪ [22]) ، قللت من التمثيل الغذائي وأغلقت الوظائف الخلوية غير الأساسية. في هذه الحالة الخاملة ، تكون الخلايا المثابرة متحملة لتأثيرات عدد من مضادات الميكروبات ولكن يمكن أن تتكاثر لاحقًا لإعادة تكوين مجموعة مرضية.

تصف اللدونة المظهرية الظاهرة التطورية البيئية حيث يتم تحديد النمط الظاهري الخلوي أو العضوي لنمط وراثي معين بطريقة تعتمد على البيئة [24]. قد ينشأ هذا التحديد ، على سبيل المثال ، من عملية التطوير أو كتغير تفاعلي بسيط في النمط الظاهري عندما تتغير البيئة. يمكن تصنيف اللدونة المظهرية أيضًا على أنها قابلة للانعكاس أو لا رجعة فيها اعتمادًا على ما إذا كانت التغييرات الإضافية في البيئة تتسبب في عودة النمط الظاهري أو تغييره مرة أخرى. كما لوحظ أن اللدونة المظهرية تلعب دورًا في زيادة مقاومة الأدوية ، على سبيل المثال ، من المعروف أن الخلايا السرطانية تعمل على تنظيم توليد مضخات التدفق استجابةً لتعرض الأدوية [25].

يعتبر التحوط ضد الرهان واللدونة المظهرية دافعين منفصلين لعدم التجانس الظاهري ، على الرغم من أن المصطلحين يستخدمان أحيانًا بالتبادل ، مما يتسبب في حدوث ارتباك. ومع ذلك ، فإن هذه الظواهر لا تغطي الطيف الكامل للدوافع غير الجينية المحتملة لعدم التجانس المظهري. أولاً ، قد يحدث التحوط والمرونة معًا. قد يكون المثال عبارة عن مجموعة سكانية يتم فيها تحديد الأنماط الظاهرية عشوائيًا (تحوط الرهان) استجابةً للصدمة البيئية (اللدونة). ثانيًا ، لا تأخذ التحوط واللدونة المظهرية في الحسبان جزئيا أنماط وراثية. حددت دراسة حديثة أنماطًا ظاهرية شبيهة بالثبات في الخلايا البشرية والتي كانت وراثية جزئيًا ، مع احتمال أكبر (ولكن غير مؤكد) لأخذ النسل النمط الظاهري المثابر الذي يعتمد على التركيز السيتوبلازمي الموروث للميتوجين و p53 [26]. إن تطوير النماذج النظرية والتجريبية التي يمكن من خلالها استكشاف عدم التجانس الظاهري الموروث جزئيًا ، والذي يُطلق عليه أيضًا اسم "الذاكرة" المظهرية ، سيكون مهمًا في التنبؤ بالتطور لكل من علاج المرض وعلماء البيئة بشكل عام.

تمثل النمذجة الرياضية لرسم خرائط GP مجالًا كبيرًا ومتزايدًا ، وبالتالي فإن المراجعة الشاملة بالكامل أمر صعب الحل. نحن نركز هنا على أوجه التشابه البنيوية بين النماذج الأكثر شيوعًا كوسيلة لبناء الحدس لدور رسم خرائط GP في التطور ، وعلى وجه الخصوص ، في تحديد نجاح التنبؤات التطورية. ولهذه الغاية ، تم تنظيم هذه المراجعة على النحو التالي. أولاً ، نقدم رسم خرائط GP ونقدم إطارًا خوارزميًا يمكن من خلاله مقارنة النماذج المختلفة. ثانيًا ، نقدم أقدم النماذج النظرية لرسم خرائط GP لمشهد اللياقة البدنية والنموذج الهندسي لـ Fisher. ثالثًا ، نستكشف استخدام التنبؤ بالهيكل الثانوي في RNA كنموذج لرسم خرائط GP لاستكشاف تأثير الطفرات المحايدة على التطور. رابعًا ، نقدم نماذج لرسم خرائط GP التي يمكن أن ينشأ فيها عدم التجانس الظاهري دون تغيير جيني مقابل. أخيرًا ، نختتم بمناقشة كيف يمكن أن تكون أوجه التشابه في النتائج المستمدة من النماذج النظرية بمثابة دليل للمنظرين التطوريين الذين يعملون على التنبؤ بالتطور في سياق إدارة المرض ، بالإضافة إلى تسليط الضوء على السبل لمزيد من الدراسات النظرية لرسم خرائط GP. للإيجاز ، تتم مناقشة موضوعين مهمين ، وهما المناظر الطبيعية للياقة البدنية ودور التطوير ، بشكل موجز فقط. تمت مراجعة المناظر الطبيعية للياقة البدنية بشكل شامل من قبل ، وعلى الأخص بواسطة Orr [27] و De Visser & amp Krug [28]. تمثل التنمية مجالًا واسعًا يلعب فيه رسم خرائط الممارس العام دورًا حاسمًا وقد تمت مراجعته سابقًا [29-31].

1.1. رسم خرائط النمط الجيني - النمط الظاهري

للتنبؤ بكيفية تكيف السكان مع تغير بيئي معين ، من الضروري فهم كيفية ظهور التغيرات الجينية ، وكيف تظهر نفسها كتغير في النمط الظاهري ، وكيف ستكون الأنماط الظاهرية الناتجة قابلة للحياة في سياق بيئات معينة. كان يوهانسن [32] أول من اعترف صراحةً بالتمييز بين آليات الميراث ، وهذا هو الجينات، والخصائص الفيزيائية ، أو النمط الظاهري، من كائن حي. على الرغم من وجود علاقة سببية بين "العوامل" الموروثة وخصائص الكائنات الحية بواسطة مندل [33] ، لاحظ يوهانسن أن هذه العلاقة ليست مجرد تخطيط فردي. تعقيد هذه العلاقة ، التي سميت فيما بعد بـ خريطة GP [34] ، يعزى إلى التفاعلات الجينية المعقدة - epistasis [35] والهيمنة [33]. إن تحديد الآليات الفيزيائية للوراثة ، إلى جانب الجهود الدولية اللاحقة لتسلسل الجينوم البشري بالكامل ، قدّم بعض الأفكار حول كيفية تأثير العوامل الوراثية على النمط الظاهري ، لكنه فشل في توضيح الكثير من العملية. منذ ذلك الحين ، تم تصنيف آليات النسخ الجيني والترجمة بشكل جيد ، كما فعلت ، جزئيًا ، السلاسل المعقدة للتفاعلات الجزيئية التي تشكل مسارات إشارات الخلية. في الواقع ، شكل فهم هذه المسارات الأساس لثورة العلاج الموجه في علاج السرطان [36]. ومع ذلك ، فإن الوصف الآلي الكامل لرسم خرائط GP لا يزال بعيد المنال ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى طبيعته شديدة التعقيد والمترابطة.

يعد رسم خرائط GP موضوع دراسات عبر تخصصات متعددة ، حيث يقع الكثير من العمل في ثلاث فئات (وليس بالضرورة مفككة) - التحليل الإحصائي والنمذجة الآلية والتجريد. تحاول الجينات الكمية والمجالات المرتبطة بها تحديد الجينات المرتبطة بالأنماط الظاهرية الفئوية أو استخدام تقنيات إحصائية لربط مجموعات من الجينات ، أو مواقع محددة للحمض النووي المعروف باسم الكمي مواقع الصفات (QTLs) ، مع تباين مظهري قابل للقياس (أي الصفات الكمية). توفر هذه الارتباطات نظرة ثاقبة لرسم خرائط GP باعتبارها عملية "الصندوق الأسود" ، من خلال ربط المدخلات (الأنماط الجينية) بالمخرجات (الأنماط الظاهرية) ، ومن منظور إكلينيكي ، تثبت قيمتها في تحديد الدوافع الجينية لعدد من الأمراض [37 ]. ومع ذلك ، فإن الارتباطات الإحصائية توفر القليل من التبصر في الآليات التي من خلالها تتجلى التغيرات الجينية كتغيير في النمط الظاهري.

خلال معظم القرن العشرين ، تم فحص الآليات البيولوجية لرسم خرائط GP من خلال التقنيات الاختزالية. بموجب هذا النهج ، يتم تنظيم الأنظمة البيولوجية في تسلسل هرمي ، حيث تشتمل كل طبقة على كيان بيولوجي أساسي ، يتم أخذ العديد منها معًا لتشكيل كيان جديد على مستوى أعلى (يوضح الشكل 1 مثالاً على هذا التسلسل الهرمي في علم الأورام). وبالتالي ، يمكن للمرء من حيث المبدأ دراسة علم الأحياء على أي مقياس من خلال فهم الذرات الفردية أولاً واستكشاف كيفية تفاعلها لتكوين جزيئات بيولوجية أولاً مثل الحمض النووي ، ثم الهياكل دون الخلوية ، والانتقال إلى التسلسل الهرمي مرة أخرى ، الخلية الحية. من خلال هذه المنهجية ، تتم دراسة رسم خرائط GP من خلال البناء المباشر من اللبنات الأساسية للبيولوجيا أو الجينات أو الحمض النووي أو النيوكليوتيدات المكونة. لقد نجح هذا النهج في شرح بنية الحمض النووي وطبيعة الوراثة والطفرة وعملية النسخ والترجمة عبر الحمض النووي الريبي والتي تشكل الخطوة الأولى في عملية معقدة تنبثق منها الأنماط الظاهرية. حيث يمكن أن تفشل الاختزالية في التجسير بين مستويات التسلسل الهرمي البيولوجي ، وعلى وجه الخصوص ، في الفشل في حساب آليات التغذية الراجعة التي تعمل عبر مستويات مختلفة. ضمنيًا في افتراض التسلسل الهرمي هو الاتجاهية التي تتحد فيها المكونات الأصغر و "تقدم للأمام" لبناء كل. فيما يتعلق برسم خرائط GP ، نعلم أن التعبير الجيني يتم تنظيمه من خلال آليات التغذية الراجعة الإيجابية والسلبية [39،40] بواسطة عوامل بيئية مكروية [41] أو ، في الأنظمة المتجانسة ، من خلال الإشارات بين الخلايا [42،43]. ويترتب على ذلك أن التعبير الجيني ، وبالتالي النمط الظاهري الخلوي ، يتم تعديله من خلال آليات التغذية المرتدة التي تربط إلى أسفل عبر مستويات التسلسل الهرمي.

الشكل 1. السرطان والتسلسل الهرمي البيولوجي. تحفز التغييرات الجينية الإشارات داخل الخلية المعدلة وتدفع إلى ظهور الأنماط الخلوية السرطانية. تتجمع الخلايا لتشكل أنسجة سرطانية (أورام) تنتشر في النهاية عبر الجسم. يقترح النهج الاختزالي أنه يمكن فهم هذا النظام المعقد من خلال النظر في الوحدات الأساسية (الجينية). فشل هذا النهج بسبب آليات التغذية المرتدة التي تجسر نزولاً في التسلسل الهرمي. التطور هو مثال على آلية مثل الاختيار على المستوى الخلوي أو الأنسجة أو العضو الذي يحدد الأنماط الجينية المتغيرة التي ستبقى على قيد الحياة. على النقيض من النهج الاختزالي هو الشمولية الكمية (qolism). مستنسخة بإذن من Anderson & amp Quaranta [38]. (نسخة ملونة على الإنترنت.)

رداً على هذا الفشل ، ظهرت بيولوجيا الأنظمة كنموذج بديل حيث يتم تحويل التركيز من تحديد المكونات البيولوجية إلى فهم تفاعلاتها المعقدة ، وغير الخطية المحتملة. من خلال الجمع بين البيانات الكمية على مستوى النظام مع التحديد التجريبي والنظري للتفاعلات داخل الخلية ، يبني بيولوجيا الأنظمة نماذج رياضية وحسابية توفر تنبؤات بيولوجية شاملة [44]. أدى هذا النموذج إلى ثورة في نمذجة البيئة ، ومنذ أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين ، اكتسب زخمًا كأداة لدراسة البيولوجيا الجزيئية والكيمياء الحيوية [45]. النجاح الملحوظ لهذا النموذج هو التحسن المستمر في النمذجة القلبية [46،47] وفي الوقت الحالي يتم استخدام نهج الأنظمة لنمذجة مسارات الإشارات الخلوية المرتبطة بالسرطان لتحديد الأهداف المحتملة للعلاجات الجديدة [48-50].

يكافح كل من النهج الاختزالي والنظم في تفسير التعقيد الهائل للأنظمة البيولوجية التي لا يمكن التغلب عليها من خلال جمع المزيد من البيانات وإثبات مشكلة مستعصية على المحاكاة الحاسوبية الصريحة. بدلاً من ذلك ، يجب أن نعتمد على التجريد لفهم رسم خرائط GP ، باستخدام نماذج يمكن تتبعها للنظام الأساسي. على سبيل المثال ، يؤدي تجريد النيوكليوتيدات إلى أبجدية من أربعة أحرف (ATGC) إلى تقليل الحمض النووي إلى سلسلة ويسمح بمعالجة حسابية تشكل أساس علم التطور الوراثي. في بيولوجيا الأنظمة ، يتم نمذجة التفاعلات الجزيئية داخل الخلية كشبكات مجردة ويتم تحليلها من خلال تقنيات نظرية الرسم البياني [51،52]. النهج القائم على التجريد لفهم رسم خرائط GP يستمر من خلال دراسة نظائرها التي يمكن تتبعها للأنظمة البيولوجية كوسيلة لاكتساب نظرة ثاقبة على خصائص الأنظمة الأكثر تعقيدًا [53]. يتم تقطير النظم البيولوجية إلى مكوناتها الوظيفية الأساسية (على عكس المكونات المادية للمنظور الاختزالي) ودراستها من خلال عدسة حسابية. يعمل فهم كيفية تفاعل هذه المكونات كأداة مفاهيمية في إنشاء الفرضيات البيولوجية وفي توجيه جمع البيانات والتصميم التجريبي والمزيد من النمذجة الرياضية. هذا النموذج له تاريخ غني يعود إلى أعمال سيوال رايت ورونالد فيشر اللذان اشتقا نماذج مجردة لشرح جوانب التطور في وقت مبكر من عشرينيات القرن الماضي [54،55].

2. التطور والنمط الجيني - رسم خرائط النمط الظاهري من خلال العدسة الحسابية

نبدأ بتقديم نموذج خوارزمي للتطور يمكن من خلاله مقارنة نماذج رسم خرائط GP. حدد مجموعة من الأنماط الجينية جي كمجموعة من السلاسل فوق بعض الأبجدية من "الأليلات" Σ (بمعنى آخر. جيΣ*). لاحظ هنا أن "الأليلات" في Σ لا يلزم أن تتوافق مع التعريف البيولوجي للأليلات ، بل يجب أن تتوافق مع بعض الوحدات الوراثية الأساسية التي تُبنى منها الطرز الجينية. مثل هذا التعريف يسمح بالوراثة اللاجينية. يسمح هذا التجريد بدراسة الأنظمة المتطورة على مستويات مختلفة. على سبيل المثال ، يمكن دراسة الحمض النووي من منظور أزواج القواعد أو الكودونات أو الجينات (البيولوجية). يمكننا نمذجة الجينات من منظور جزيئي من خلال أخذ Σ = <أ, تي, جي, ج> و ن ≈ 3 × 10 9 أو يمكننا اتباع نهج مندلي أبسط عن طريق الضبط Σ = <0 ، 1> للإشارة إلى وجود أو عدم وجود طفرات في الاهتمام.

في هذا العمل ، نركز على التكاثر اللاجنسي للخلايا ونقدم النماذج التي تهدف إلى التنبؤ بتطور مقاومة الأدوية أو منعه. نمنح مجموعة الطرز الجينية جي مع رسم الخرائط الاحتمالية الطفرة

التركيبة G = (G ، μ) هي أ مساحة التركيب الجيني [56]. أظهر Stadler [56] أنه بغض النظر عن اختيار تعيين الطفرة ، فإن هذا التعريف لمساحة النمط الجيني يتوافق مع رسم بياني موجه تمثل فيه الرؤوس تراكيبًا وراثية وتربط الحواف الأنماط الجينية بجيرانها الطفريين.

على النقيض من الطبيعة المهيكلة لمساحات النمط الجيني ، من الصعب إعطاء تعريف عام لمساحة من الأنماط الظاهرية ، حيث يختلف تعريف النمط الظاهري بين التخصصات البيولوجية. نأخذ مساحة النمط الظاهري، P ، كمجموعة من السمات المحتملة للفائدة والأنماط الظاهرية المعرفة على أنها نتاج عدد من الصفات التي قد تكون منفصلة أو متصلة.

بيولوجيًا ، لا يتم تحديد الأنماط الظاهرية فقط من النمط الجيني ولكن يتم تعديلها أيضًا بواسطة العوامل البيئية [57]. نحن نمثل بيئة ه = (ه1, …, هك) (k ∈ N) كقائمة من القيم للمتغيرات البيئية ذات الأهمية من المجالات ه1, …, هك قد تكون مستمرة أو منفصلة. كمثال ، في دراسة مقاومة الأدوية ، فإن هأنا يمكن أن تكون ذات قيمة ثنائية للإشارة إلى وجود أو عدم وجود دواء ، أو في نموذج دوائي أكثر تعقيدًا ، تكون قيمًا حقيقية تشير إلى تركيز كل دواء. يشار إلى مساحة البيئات المحتملة E E 1 × ⋯ × E k.

أخيرًا ، نحدد تعيين GP 1 كعلاقة

تتطلب النماذج التطورية مجموعة من القواعد (العشوائية عادة) التي تحكم عمليات الموت والتكرار / الولادة داخل مجموعة سكانية. عادة ما يتم تحديد هذه القواعد من قبل اللياقه البدنيه القيم التي تشفر بقاء أو خصوبة فرد بنمط ظاهري محدد في بيئة معينة. مفهوم الملاءمة هو تجريد يستخدم للمساعدة في فهم عملية التكيف من خلال الطفرة والاختيار ومع ذلك ، لا يوجد تعريف واحد للملاءمة: توجد تعريفات متعددة ومختلفة بشكل دقيق عبر التخصصات البيولوجية والرياضية [27]. هنا ، نحدد اللياقة من خلال وظيفة F التي تخصص قيمة حقيقية لكل زوج من النمط الظاهري وبيئة

الإطار 2. ديناميات السكان وحجم السكان ومعدل الطفرات.

في العديد من نماذج الديناميكيات السكانية ، وفي الواقع البيولوجي ، فإن مصير النمط الجيني الجديد (والأنماط الظاهرية المرتبطة به) داخل مجموعة سكانية ليس حتميًا. يمكن فقدان الطفرات المفيدة من خلال الانجراف الجيني أو يمكن إصلاح الطفرات الضارة في مجموعات صغيرة [60]. في ظل ظروف معينة ، يمكن تبسيط الافتراضات. على وجه التحديد ، فإن مصير طفرة جديدة تنشأ في مجموعة سكانية ، والحفاظ على عدم التجانس الجيني داخل تلك المجموعة ، سيعتمد على العلاقة بين حجم السكان ، نمعدل الطفرات ش، و ال فائدة اللياقة البدنية, س، يتم تعريفها على أنها القيمة التي إذا تم تطبيع اللياقة البدنية للسكان المقيمين إلى 1 ، فإن المتحول يتمتع باللياقة 1 + س. على سبيل المثال ، الطفرات المحايدة (تلك التي لا تؤثر على اللياقة) يتم إصلاحها باحتمالية (1 /ن) [61] في تجمعات ذات حجم ثابت تتطور وفقًا لعملية موران. يتم إصلاح الطفرات المفيدة مع احتمال أعلى من ذلك والطفرات الضارة مع احتمال أقل. بشرط أن الخلايا ذات الأنماط الجينية ذات الأهمية يمكن تصميمها ، قيم نموذجية لـ ن و س يمكن تقديرها من تجارب زراعة الخلايا ، ومع ذلك ، فإن تقديرات معامل معدل الطفرات تكون أكثر صعوبة بسبب العوامل المربكة مثل معدل موت الخلية [62].

إذا افترض المرء أن جميع الطفرات إما مفيدة أو ضارة (الاختيار هو قوي) وذلك نو ≪ (1 / سجل (ن/ 2)) ، والمعروفة باسم افتراضات الطفرة الضعيفة في الانتقاء القوي (SSWM) ، فإن السكان دائمًا ما يكونون متساويين. هذا لأن كل متحولة جديدة إما يصلح، لتحل محل التركيب الجيني المشترك بين جميع السكان ، أو تنقرض قبل ظهور آخر. يتم إصلاح الطفرات الضارة باحتمالية منخفضة لدرجة أنه قد يُفترض أن هذا لن يحدث أبدًا. وبالتالي ، يظل السكان متجانسين مع النمط الجيني الذي يتم تحديثه بشكل دوري بواسطة جار متحور محايد أو مناسب. عندما لا تصمد افتراضات SSWM ، على سبيل المثال ، بسبب ارتفاع معدل الطفرة أو عدد السكان الكبير أو الطفرات المحايدة ، يمكن أن يكون السكان غير متجانسين وراثيًا. وذلك لأن الطفرات ، حتى عندما تكون مفيدة ، غير قادرة على الإصلاح أو الانقراض قبل ظهور طفرات جديدة. عند النظر في تطور مقاومة الأدوية ، فإن كلا الأسلوبين من الديناميكيات السكانية لهما بعض الأهمية. على سبيل المثال ، قبل العلاج ، من المرجح أن يكون الحجم السكاني لخلايا المرض أكبر بكثير مما كان عليه أثناء العلاج ، وبالتالي فمن المرجح أن يكون السكان غير متجانسين وراثيًا. هذا السيناريو شائع في السرطانات حيث تكون معدلات الطفرات عالية جدًا ولوحظ أن الميزة الانتقائية للطفرات المفيدة ليست قوية بما يكفي للحث عمليات المسح النسيلي وتثبيتها في تعداد السكان [63-67]. في الفيروسات ، لوحظ أيضًا نمط مشابه من الأحجام السكانية الكبيرة ومعدلات الطفرات العالية ، مما يساهم في مجموعات غير متجانسة وراثيًا [68]. عند تناول الأدوية ، يُفرض ضغط انتقائي قوي ويموت عدد كبير من الخلايا. هذا يقلل من حجم السكان ويزيد من قوة الاختيار بشكل كبير ، مما يدفع ديناميكيات السكان نحو نوع SSWM أحادي الشكل. لهذا السبب ، شهدت عمليات محاكاة ديناميكيات السكان أحادية الشكل / SSWM استخدامها في التنبؤ بـ من جديد تطور المقاومة أثناء العلاج [12]. مراجعة أكثر شمولاً للعلاقة بين قوة الانتقاء ، ومعدل الطفرة وديناميكيات التكيف في التكاثر اللاجنسي للسكان يقدمها Sniegowski & amp Gerrish [69].

3. النماذج الرياضية للتطور ورسم خرائط التركيب الوراثي والنمط الظاهري

نقدم الآن نظرة عامة على النماذج الرياضية لرسم خرائط GP التي يتم عرضها من خلال العدسة الحسابية. نبدأ بالنظر في النماذج النظرية التي طورها اثنان من أوائل الباحثين لتطبيق الرياضيات في دراسة التطور وعلم الوراثة السكانية: رونالد فيشر وسيوال رايت.تجاهلت هذه النماذج النظرية المبكرة ، استعارة مشهد اللياقة البدنية لرايت ونموذج فيشر الهندسي ، العلاقة المعقدة بين الأنماط الجينية والأنماط الظاهرية وبدلاً من ذلك استكشف التطور إما من منظور جيني بحت ، بافتراض وجود تطابق مباشر بين النمط الجيني واللياقة البدنية ، أو منظور النمط الظاهري البحت ، متجاهلاً الأساس الجيني للتغييرات في النمط الظاهري. على الرغم من هذه الافتراضات المقيدة ، أسفرت هذه النماذج عن عدد من النتائج ذات الصلة التي تظل صحيحة في النماذج الأكثر تعقيدًا. قدم Orr [70] مراجعة أكثر شمولاً للتأثير التاريخي لهذه النماذج على التفكير التطوري.

3.1. نموذج فيشر الهندسي

يتجاهل النموذج الهندسي لفيشر [54] نمذجة النمط الجيني ويركز على التطور على مقياس النمط الظاهري. يتم تعريف فضاء النمط الظاهري على أنه نتاج لعدد من السمات المستمرة والمستقلة ،

للحصول على نموذج تطوري كامل ، يجب تعيين احتمال لهذه الطفرات. يتجاهل عمل فيشر أي مناقشة حول ما يجب أن يكون عليه هذا الاحتمال ويركز بدلاً من ذلك على احتمال حدوث طفرة في نظرا لحجمها, ص = |م| ، يمنح ميزة لياقة. يتم تعريف البيئة في نموذج فيشر كنقطة واحدة في فضاء النمط الظاهري ، Θ E P ، المقابلة للنمط الظاهري المكيف على النحو الأمثل. وهكذا ، E = P. اللياقة ، F، للفرد مع النمط الظاهري غير الأمثل ص يتم تعريفه من حيث الوظيفة ، ث، للمسافة الإقليدية (ض = ‖صΘه‖) من النمط الظاهري الأمثل f: p w (z). الوظيفة ث يحدد كيف تتناقص اللياقة البدنية مع ابتعاد الأنماط الظاهرية عن اللياقة العالمية المثلى. في صيغة فيشر الأصلية ، ث تعتبر دالة غاوسية أحادية المتغير. يظهر تمثيل رسومي لنموذج فيشر في الشكل 2.

الشكل 2. تمثيل رسومي لنموذج فيشر الهندسي. فضاء التركيب الوراثي G وفضاء النمط الظاهري P كلاهما R M ورسم خرائط GP هو الهوية. الطفرات هي نواقل m ∈ R M تضاف إلى النمط الظاهري p R M. يتم تحديد البيئة من خلال النمط الظاهري الأمثل عالميًا E ∈ R M واللياقة كدالة للمسافة (ض = ‖صΘه‖) من صفة ظاهرية من هذا الأمثل العالمي. الطفرات المفيدة هي تلك التي من أجلها ص + م تقع أقرب إلى Θه من ص (داخل الدائرة المتقطعة). الطفرات الضارة هي تلك التي تولد نمطًا ظاهريًا خارج هذه الدائرة والطفرات المحايدة تلك التي تولد نمطًا ظاهريًا على مسافة متساوية من Θه (دائرة متقطعة). (نسخة ملونة على الإنترنت.)

باستخدام هذا النموذج ، قام فيشر بالتحقيق في العلاقة بين حجم تغيير النمط الظاهري واحتمالية أن يمنح هذا التغيير ميزة لياقة ، وحدد أن احتمال حدوث طفرة في الحجم ص = |م| مفيد تعطى بواسطة 1 - Φ(x)، أين Φ يشير إلى دالة التوزيع التراكمي لتوزيع Gaussian القياسي و x = r (N / 2 z) هو حجم طفرة معياري. تسلط هذه النتائج الضوء على العديد من السمات المهمة للتكيف على مقياس النمط الظاهري. أولاً ، يقترب احتمال أن تكون الطفرة مفيدة 0.5 من أقل حيث يقترب الحجم من الصفر (بشرط ألا يكون النمط الظاهري هو الأمثل وأن تكون جميع الطفرات ذات الحجم المحدد متساوية في الاحتمال). من هذه النتيجة ، خلص فيشر إلى أن الأساس الجيني للتكيف هو تراكم عدد كبير من التغييرات المظهرية الصغيرة جدًا. ومع ذلك ، كما أوضح Kimura [71] ، بينما من المرجح أن تكون الطفرات الأصغر مفيدة ، فإنها تمنح أيضًا ميزة لياقة أقل عندما تكون مفيدة ، وبالتالي من المرجح أن تُفقد عشوائياً من خلال الانجراف الجيني (في ظل أنظمة معينة من ديناميات السكان ، المربع 2). اشتق كيمورا توزيع الأحجام بين الطفرات التي تم استبدالها في كل خطوة من خطوات التكيف ، وخلص إلى أن الطفرات هي التي تحفز متوسط، وليست متناهية الصغر ، التغيرات في النمط الظاهري التي هي الدافع الأكثر احتمالا للتكيف.

استخدم Orr [72،73] نموذج فيشر لتحديد توزيع أحجام الطفرات التي تحدث على التوالي أثناء التكيف ، على عكس توزيعات كيمورا للحجم في المراحل الفردية ، حيث وجد أن التوزيع أسي تقريبًا وأن التكيف في نموذج فيشر يتميز ب عدد صغير نسبيًا من الطفرات كبيرة الحجم والعديد من الطفرات الصغيرة. الحجم المتوقع للطفرة المستبدلة في كل خطوة من المسار التكيفي يتضاءل بنسبة ثابتة في كل خطوة ، مكونًا تسلسلًا هندسيًا تقريبًا. بشكل ملحوظ ، تشير عمليات المحاكاة إلى أن هذه النتيجة قوية للافتراضات حول الشكل الدقيق لوظيفة اللياقة البدنية ث [72,73].

يتنبأ نموذج فيشر أيضًا بأن احتمالية أن تكون الطفرة مفيدة تنخفض كلما م يزداد ، مما يشير إلى أن التكيف يستمر بمعدل أبطأ بالنسبة للكائنات الأكثر تعقيدًا. وصف أور [74] هذه الظاهرة بـ تكلفة التعقيد وقدر مداه ، ووجد أن معدل التكيف ينخفض ​​على الأقل بسرعة M −1 وفقًا لنموذج فيشر. تم العثور على هذه التكلفة لتقل عندما يكون النمط الظاهري معياري، بحيث تؤثر الطفرات فقط على مجموعة فرعية من الصفات التي تشكل النمط الظاهري الكامل.

تم استخدام النموذج الهندسي أيضًا لدراسة جوانب أخرى من التطور بما في ذلك المزايا التطورية للجنس [75] ، والتنمية [76] ، والطفرات التعويضية [77] ، وتوازن الطفرات - الانتقاء - الانجراف [78] ، حمل الطفرات [79] و تهجين [80].

3.2 مناظر طبيعية للياقة البدنية

تم تقديم استعارة المناظر الطبيعية الملائمة (أو التكيفية) لأول مرة في ثلاثينيات القرن الماضي بواسطة رايت [55،81] كنموذج لحساب النخامة حيث يتم تعديل نتيجة اللياقة للطفرة من خلال الخلفية الجينية التي تحدث فيها. بالنسبة لبيئة ثابتة ، تحث جميع تعيينات GP على مشهد لياقة على مساحة النمط الجيني وفقًا للمعادلة (2.4) (المربع 2). ومع ذلك ، يمكننا اعتبار مشهد اللياقة البدنية بمثابة رسم خرائط GP بحد ذاته. يتم تقديم تمثيل لهذا البناء ، جنبًا إلى جنب مع العرض التخطيطي التقليدي لمشهد اللياقة البدنية الذي قدمه رايت ، في الشكل 3. في ظل هذا البناء ، يمكن قياس التفاعلات المعرفية رياضيًا ويمكن قياس تأثيرها على تضاريس المناظر الطبيعية. إلى جانب المناظر الطبيعية المشتقة تجريبياً ، توفر هذه الصيغة الرياضية نظرة ثاقبة للآثار التطورية لهيكل رسم خرائط GP.

الشكل 3. المناظر الطبيعية للياقة البدنية كنظام تطوري. يفترض تخطيط GP لمشهد اللياقة البدنية أن النمط الظاهري هو قيمة لياقة واحدة. في عرض تخطيطي للمناظر الطبيعية ، يتم عرض مساحة التركيب الوراثي في xذ الطائرة واللياقة البدنية ممثلة بالارتفاع فوق الطائرة. يؤكد هذا التمثيل على ديناميات التطور باعتبارها مسيرة "أعلى التل". (نسخة ملونة على الإنترنت.)

يعتبر نموذج المناظر الطبيعية مفيدًا بشكل خاص في دراسة إمكانية الوصول والتكرار والتنبؤ بالخصائص الثلاث للتطور والتي تعتبر مهمة في تصميم العلاجات التطورية. قدم ماينارد سميث [82] مفهوم المسارات التكيفية في فضاءات التسلسل المنفصل على افتراض أن الطفرات النقطية نادرة بما يكفي بحيث لا يمكن للمرء أن يفترض عدم حدوث طفرتين في وقت واحد. يمكن ترميز هذه المسارات كسلسلة من بدائل النقاط التي تزيد كل منها من الملاءمة. عندما يتم استيفاء معيار الطفرة الضعيفة في الاختيار القوي لديناميات السكان (المربع 2) ، فإن هذه المسارات هي وصف دقيق لكيفية استمرار التطور. التصور الشائع لمشهد اللياقة البدنية هو عرض xذ طائرة كمساحة نمط وراثي G مع سطح أعلاه يشير إلى الملاءمة على ض-المحور (كما هو موضح في الشكل 3). ثم يُنظر إلى المسارات التطورية على أنها مسارات "شاقة" على هذا السطح. تلقى هذا الاستعارة بعض الانتقادات [83] حيث أن فضاء النمط الجيني في الواقع ذو أبعاد عالية للغاية ، وهي خاصية لاحظها رايت نفسه [55].

3.2.1. دراسات نظرية لمناظر اللياقة البدنية

يعد التعرق أحد المحددات الرئيسية للتكيف بعد التغير البيئي وتوفر المناظر الطبيعية للياقة البدنية نموذجًا طبيعيًا لدراسة تأثيرات التفاعلات المعرفية على تضاريس المناظر الطبيعية. أبسط شكل من أشكال الإبستاس هو التفاعل الزوجي بين موقعين وراثيين ، والذي قد يتخذ أشكالًا مختلفة (الشكل 4). من مصلحة محددة علامة epistasis، حيث تأثير اللياقة للطفرة النقطية ، أأ، تتغير علامة اعتمادًا على الأليل في موضع ثانٍ (ب أو ب). لقد ثبت أن العلامة يمكن أن تحد بشدة من عدد المسارات التطورية التي يمكن الوصول إليها بين النمط الوراثي منخفض اللياقة البدنية والنمط الأعلى [84،85]. علامة متبادلة epistasis، حيث كل زوج من الطفرات أأ و بب ضارة بشكل فردي ولكنها تقدم ميزة اللياقة البدنية معًا ، ويمكن أن تحفز "وديان اللياقة البدنية" بين نمطين وراثيين ، أب و AB، والتي لا يمكن تجاوزها في العديد من أنظمة الديناميات السكانية. Poelwijk وآخرون. [86] أظهر أن وجود زوج من الطفرات التي تظهر إرتفاع علامة متبادلة هو شرط ضروري للمنظر الطبيعي ليكون لديه أفضلية متعددة من اللياقة. ومع ذلك ، أظهرت هذه الدراسة أيضًا أنه لا توجد حالة كافية يمكن تحديدها محليًا على التفاعلات الجينية التي تضمن أن المناظر الطبيعية متعددة الذروة.

الشكل 4. أشكال النخاع الزوجي. يمكن أن تختلف تأثيرات اللياقة (الارتفاع فوق المستوى) للطفرات المختلفة ، على غرار تقليب جزء واحد من النمط الجيني ، اعتمادًا على الخلفية الجينية. يمكن أن تثبط هذه الأشكال من التنفيس المسارات التطورية بين نمطين وراثيين. (نسخة ملونة على الإنترنت.)

يمكن أن يحدث الانتشاء بأوامر أعلى من أزواج الجينات ، وبشكل عام التفاعلات المعرفية فيما بينها ن الجينات (نيمكن النظر في النظام epistasis). يصبح توصيف الرتبة العليا أمرًا صعبًا بشكل متزايد إل loci هناك (L · k) مجموعات فرعية من الحجم ك التي قد تتفاعل. وينريتش وآخرون. [87] قدم صيغة رياضية للترتيب الأعلى للإبستاسيس. من خلال تحليل المناظر الطبيعية المشتقة تجريبياً باستخدام هذه التقنية ، حدد Weinreich الرتبة العليا في عدد من مناظر اللياقة البدنية المشتقة تجريبياً للأنواع البكتيرية. مجتمعة ، تشير هذه النتائج إلى أن التفاعلات المعرفية تعمل على تقييد المسارات التطورية التي يمكن الوصول إليها في مشهد اللياقة البدنية. يمكن أن يجعل هذا التقييد التطور (جزئيًا) قابلاً للتنبؤ به ، مما قد يسمح بتصميم علاجات دوائية مدروسة تطوريًا والتي تمنع أو تتجنب أو تعكس ظهور مقاومة الأدوية [13 ، 14].

3.2.2. مناظر لياقة بدنية تجريبية

خلال العشرين عامًا الماضية ، سمحت التقنيات التجريبية الجديدة بالقياسات التجريبية لرسم خرائط GP [28]. يتم قياس المناظر الطبيعية عن طريق سلالات هندسية لكائن ما مع كل مجموعة محتملة من الأليلات في بعض المواقع الجينية ذات الأهمية. على سبيل المثال ، في دراسة مقاومة المضادات الحيوية في البكتيريا سالبة الجرام ، قد تتوافق هذه المواقع مع الطفرات في الجينات التي ترميز بيتا لاكتاماز. ل إل موقع الاهتمام ، ما مجموعه 2 إل يجب تصميم السلالات ثم فحصها في بيئة معالجة بالعقاقير لتحديد المقاومة كمقياس لللياقة البدنية. يتم تحديد مقياس اللياقة هذا بشكل عام على أنه الحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC) للعقار ، أو متوسط ​​معدل النمو في تركيزات الأدوية ذات الصلة سريريًا ، على الرغم من وجود جدل حول مقاييس اللياقة البدنية التي يجب استخدامها لإجراء تنبؤات تطورية فعالة.

أشار De Visser & amp Krug [28] إلى أنه بحلول عام 2014 كان هناك أقل من 20 دراسة تجريبية لاشتقاق مناظر طبيعية للياقة البدنية ومن بين هذه الدراسات ، كان الحد الأقصى لعدد المواقع التي تم النظر فيها هو ن = 8. تم اشتقاق مناظر اللياقة البدنية التي يسببها المخدرات الإشريكية القولونية [12,13,88–91], خميرة الخميرة [92], المتصورة المنجلية [93-95] وفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول [96]. يُظهر التحليل التلوي ، في المتوسط ​​، أن هذه المناظر الطبيعية تُظهر مستوى كبير من الصلابة مما يوحي بتفاعلات جينية معرفية كبيرة ، وليست عشوائية [97]. على سبيل المثال ، من بين 15 منطقة مخدرات مشتقة من ميرا وآخرون. [13] جميعهم باستثناء واحد لديهم أمثلية محلية متعددة من اللياقة ، مما يشير إلى وجود نقالة علامة متبادلة بين مواضع مختلفة من جين TEM. هذا يشير إلى أن التطور ليس دائمًا على الأرجح قابل للتكرار، ولكن قد يكون جزئيًا قابل للتنبؤ، لأنه في كثير من الأحيان لا يمكن الوصول إلا إلى عدد قليل من المسارات التطورية. في الواقع ، Weinreich وآخرون. [88] اشتق مشهدًا تجريبيًا لـ بكتريا قولونية استكشاف مجموعات من خمسة طفرات في جين TEM تحت المضاد الحيوي سيفوتاكسيم باستخدام MIC المطلوب لإيقاف النمو كبديل للياقة. تأكيدًا على النتيجة النظرية التي تشير إلى أن علامة الإبستاس تقيد المسارات التطورية ، وجد وينريتش أن 18 فقط من أصل 120 مسارًا طفريًا من ز = 00000 إلى ز = 11111 يمكن الوصول إليها.

بدلاً من التركيز على التعيين الكامل من التركيب الجيني إلى اللياقة البدنية ، سعت بعض الدراسات بدلاً من ذلك إلى اشتقاق مناظر طبيعية تجريبية من جزء صغير من رسم خرائط GP. على سبيل المثال ، Aguilar-Rodríguez وآخرون. [98] قاس تقارب الارتباط لعامل النسخ مع جميع متواليات الحمض النووي القصيرة الممكنة ، مما أدى إلى توليد أكثر من 1000 منظر طبيعي تجريبي تظهر درجة متوسطة من الصلابة والرسوخ. ليس من الواضح كيف تتوافق هذه المناظر الطبيعية مع مناظر اللياقة البدنية التي تنشأ على مستويات بيولوجية مختلفة ، مثل المناظر الطبيعية المقاومة للأدوية الموضحة أعلاه.

أظهر De Visser & amp Krug [28] (أيضًا Orr [70]) أن المسارات التطورية التي يمكن الوصول إليها في المناظر الطبيعية التجريبية غالبًا ما تكون قصيرة. هذه النتيجة على النقيض من النتيجة النظرية التي تبين أن المسارات التطورية في المناظر الطبيعية للياقة البدنية يمكن أن يكون لها طول أسي في عدد المواقع [99]. تشير هذه النتيجة إلى أن رسم خرائط GP يستحث بنية محددة لمناظر اللياقة البدنية التي يمكن فيها الوصول إلى لياقة عالية من خلال طفرات قليلة نسبيًا. تشير مجموعات البيانات التجريبية أيضًا إلى أن الطفرات المفيدة تؤدي إلى تناقص فائدة اللياقة مع زيادة ملاءمة الخلفية الجينية [89،91،100]. تؤيد نتائج مشهد اللياقة هذه ، مجتمعةً ، التوقعات النظرية لنموذج فيشر [72،73] ، حيث يُتوقع أن تؤدي الطفرات الأولية في المسار التطوري ، في المتوسط ​​، إلى أكبر زيادة في اللياقة. تم تأكيد هذه النتيجة بشكل أكبر من قبل في المختبر التطور التجريبي لاثنين من فيروسات البكتيريا تحت الضغط الانتقائي لدرجات الحرارة المثبطة [101]. من منظور نمو السرطان في مراحله المبكرة ، قد تفسر هذه النتائج ما يسمى بديناميكيات نمو الانفجار العظيم ، حيث تنمو مجموعات سكانية فرعية متميزة وراثيًا (استنساخ) معًا من المراحل المبكرة [66]. قد تتباعد هذه النسائل الفرعية المميزة وراثيًا في وقت متأخر عن ظهور النمط الظاهري للأورام ، وبالتالي تختلف عن طريق الطفرات التي تظهر لاحقًا والتي تمنح تأثيرات لياقة صغيرة أو محايدة غير كافية لتثبيت استنساخ جيني واحد. هذا النمط من تناقص اللياقة البدنية يزيد أيضًا من ظهور مقاومة الأدوية ، من خلال السماح بالهروب التطوري السريع لمسببات الأمراض من التأثيرات السامة للعلاج بالعقاقير من خلال عدد قليل فقط من الطفرات.

3.2.3. حدود نماذج المناظر الطبيعية للياقة البدنية

تتطلب دراسات المناظر الطبيعية التجريبية الكاملة معًا 2 إل سلالات ، وبالتالي لا يمكن سبر سوى جزء صغير من مساحة التركيب الوراثي. قد تفقد هذه المساحة الفرعية الصغيرة ميزات طوبوغرافية مهمة. على سبيل المثال ، بينما يمكن فصل نمط جيني عن الآخر بواسطة وادي لياقة في المشهد المُقاس ، فقد يكون هناك مسار للطفرات غير المقاسة التي تربط الاثنين. لفهم تضاريس المناظر الطبيعية تمامًا ، يجب علينا تحسين جمع البيانات والتنبؤ بشكل أفضل بمدى التعرق. تم اتباع هذا النهج جزئيًا بواسطة Hinkley وآخرون. [102] الذين استخدموا انحدار تلال النواة المعمم (GRR) لتقدير المناظر الطبيعية للياقة البدنية من مجموعة بيانات غير كاملة من اللياقة لسلالات وراثية مختلفة. يستمد هذا العمل تقريبًا للمناظر الطبيعية للياقة لفيروس HIV-1 تحت 15 دواءً مختلفًا ، لمساحة النمط الجيني التي يبلغ مجموعها 200 موقع وراثي ، باستخدام 7081 عزلة فقط. تم تحليل هذا المشهد لاحقًا بواسطة Kouyos وآخرون. [103] الذين حددوا درجة عالية من الصلابة بالإضافة إلى شبكات كبيرة من الأنماط الجينية (المساحات المحايدة) التي تختلف فيها اللياقة قليلاً جدًا. على الرغم من القياس التجريبي الناجح للمناظر الطبيعية للياقة البدنية لعدد من الأمراض المعدية ، لم يتم اشتقاق مشهد لياقة بدنية للعقاقير للخلايا الثديية أو السرطانية.

3.3 نماذج التنبؤ بالبنية

لا يمكن فهم كيفية نشوء التعرق في المناظر الطبيعية للياقة البدنية دون النظر في الآليات التي من خلالها تنبثق الأنماط الظاهرية من الأنماط الجينية. نماذج التنبؤ بالبنية ، حيث يتم إجراء تنبؤ للبنية المتكونة عندما "تطوي" سلسلة أحادية الجديلة من النيوكليوتيدات (أو الأحماض الأمينية) على نفسها ، وقد شهدت دراسة مكثفة كنموذج ميكانيكي قابل للحساب بشكل مباشر تعيينات GP [104].

3.3.1. نموذج الهيكل الثانوي للـ RNA

أكثر نماذج التنبؤ بالهيكل شيوعًا هو توقع الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي المطوي. هذا النموذج جذاب لعدد من الأسباب. أولاً ، يشكل الحمض النووي الريبي المطوي جزءًا مهمًا من التعيين الكامل من التركيب الوراثي إلى النمط الظاهري. ثانيًا ، تم اقتراح الحمض النووي الريبي (RNA) باعتباره أول جزيء معرض للخطأ ومتكرر ذاتيًا (أي متطور) ، وبالتالي يلعب دورًا مهمًا في نظريات التولد الذاتي [105]. علاوة على ذلك ، تم استخدام نماذج الحمض النووي الريبي (RNA) كنموذج مجردة للتطور يمكن تتبعه [106107]. نقدم النتائج ذات الصلة من النمذجة المجردة لطي الحمض النووي الريبي كتخطيط GP. في سياق إطارنا التطوري ، فإن الأنماط الجينية لنموذج البنية الثانوية للحمض النووي الريبي هي سلاسل تمثل خيطًا خطيًا واحدًا من الحمض النووي الريبي. وهكذا ، يتم إعطاء الأنماط الجينية بواسطة جي = <أ, يو, جي, ج> *. الاختيار الأكثر شيوعًا لعلاقة الطفرة هو السماح فقط بالطفرات النقطية - تغيير قاعدة نووية واحدة إلى أي من الثلاثة الأخرى باحتمالية متساوية ، على الرغم من أن بعض البدائل في الواقع أكثر احتمالية من غيرها [108].

قواعد زوج جزيء الحمض النووي الريبي (RNA) لتكوين روابط هيدروجينية معينة (A – U، G C وأقل شيوعًا ، G – U) وبالتالي فإن خيط RNA "ينثني" على نفسه لتشكيل بنية معقدة [109]. يمكن تصور هذا الطي على أنه يتكون من مرحلتين. تترابط أزواج القاعدة أولاً لتشكيل شكل مستوٍ يُعرف باسم أ الهيكل الثانوي ثم تتجمع الأجزاء البعيدة من هذا الهيكل معًا لتشكيل ثلاثي الأبعاد الهيكل الثالث. هذه البنية ثلاثية الأبعاد هي التي تحدد الخصائص البيولوجية للحمض النووي الريبي المطوي ، ومع ذلك ، يمكن حساب الهياكل الثانوية بسهولة أكبر ، وبالنظر إلى معرفة البنية الثانوية ، يمكن تقريب العديد من الخصائص البيولوجية للبنية الثلاثية الكاملة. ولهذا السبب يتم أخذ البنى الثانوية كأنماط ظاهرية في نموذج الحمض النووي الريبي.

أنا = ك إذا وفقط إذا ي = ل (يمكن أن يظهر نوكليوتيد معين في زوج أساسي واحد على الأكثر)

k & lt j ⇒ i & lt k & lt l & lt j أو ك & lt ل & lt أنا & lt ي.

هذا الشرط الثاني يمنع وجود العقد الكاذبة، وهي ميزة هيكلية للحمض النووي الريبي المطوي تجعل التنبؤ أكثر صعوبة. في النظام التطوري ، يتم أخذ فضاء النمط الظاهري P كمساحة لجميع الهياكل الثانوية. يظهر مثال على هذا الطي في الشكل 5أ.

الشكل 5. نموذج طي RNA. (أ) طي الحمض النووي الريبي كنظام تطوري هـ. يأخذ رسم خرائط GP نوعًا وراثيًا ز إلى الحد الأدنى من هيكل ثانوي للطاقة الحرة ص من خلال خوارزمية طي RNA (ViennaRNA [110]). تم تحديد البيئة كهيكل مستهدف ه = ص* واللياقة تتحدد كتحول (ث) من المسافة (د) بين الهيكل وهذا الهدف. (ب) يتم تحديد الأنماط الظاهرية / الهياكل الثانوية طوبولوجيًا ، وبالتالي يمكن طي خيوط RNA في نفس الهيكل المستهدف. (نسخة ملونة على الإنترنت.)

يمكن تمثيل الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي بعدد من الطرق بما في ذلك قوائم أزواج القاعدة على النحو الوارد أعلاه ، أو الرسوم البيانية الخارجية المستوية ، أو الهياكل الشجرية ، أو في تدوين "نقطة بين قوسين" كسلاسل فوق الأبجدية <(.)> حيث تكون الرموز "(" ، "." و ")" فتحات زوج القاعدة ، والقواعد غير المزاوجة وإغلاق أزواج القاعدة ، على التوالي [111،112]. يتم تعريف الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي طوبولوجيًا ولا تعتمد على النيوكليوتيدات الأساسية المحددة لخيط الحمض النووي الريبي. وبالتالي ، يمكن أن تطوي خيوط RNA المختلفة لتشكل نفس البنية الثانوية (الشكل 5ب). يمكن أن تتحلل الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي بشكل فريد إلى مجموعات من مداخن، وهي عبارة عن مسارات ثنائية الحلزونية لأزواج قاعدية ، و الحلقات، وهي سلاسل من النيوكليوتيدات غير المتزاوجة التي تحدث بين المداخن. يمكن تعيين قيمة طاقة مجانية للهياكل الثانوية من خلال النظر في الخصائص الديناميكية الحرارية للأزواج الأساسية - تزيد حلقات القواعد غير المتزاوجة الطاقة الحرة بينما تخفضها المداخن. هذه الهياكل الثانوية ذات الطاقة الحرة الأقل هي الأكثر استقرارًا ، وبالتالي من المرجح أن تتشكل عندما تنثني خيوط الحمض النووي الريبي.

أبسط مثيل لرسم خرائط GP ، R GP ، باستخدام نموذج طي RNA هو التعيين لكل حبلا RNA زجي ال الحد الأدنى من الطاقة المجانية (MFE) الهيكل الثانوي ص ∈ ف. نظرًا لأن تكوين المكدس يؤدي بالضرورة إلى إنشاء حلقة ، فإن مقايضة الطاقة بين هاتين الميزتين تؤدي إلى وجود مشهد طاقة وعرة لطي الهيكل الثانوي. بسبب هذا المشهد الطاقي الوعرة ، فإن تحديد البنية الثانوية لـ MFE ، وبالتالي تعيين الأنماط الجينية للأنماط الظاهرية ، يعد مهمة غير تافهة. في الواقع ، لا يكفي ببساطة تعظيم عدد أزواج القواعد في الهيكل الثانوي (يتم توفير مثال بواسطة Wuchty وآخرون. [113]). يتم تحديد الطاقة الحرة للبنية الثانوية بشكل إضافي من مساهمات الحلقات داخل الهيكل ، وبالتالي يمكن تحديد الهيكل الثانوي MFE من خلال خوارزمية البرمجة الديناميكية [114،115]. توفر هذه الخوارزمية وسيلة يمكن تتبعها لتعيين الأنماط الجينية للأنماط الظاهرية داخل نموذج RNA وتسمح بإجراء تحليل إحصائي لعلاقتها. لاحظ أن هناك طرقًا أخرى للتنبؤ بالبنية الثانوية للحمض النووي الريبي المطوي والتي يمكن أن تعمل أيضًا كنموذج لرسم خرائط GP [112] ومع ذلك ، فإن نظرة عامة شاملة خارج نطاق هذه المراجعة.

النهج الشائع لمحاكاة التطور داخل نموذج RNA هو تحديد وظيفة اللياقة ، F، على هيكل ثانوي ص، على النحو الذي تحدده المسافة من بنية مستهدفة معينة تمثل البيئة (ه = ص*),

يوضح الشكل 5. مخططًا للهيكل الثانوي للحمض النووي الريبي كما تم تفسيره كنموذج تطوري. هنا ، نقدم بعض النتائج المهمة لنموذج الحمض النووي الريبي ونفسرها في سياق مقاومة الأدوية. مراجعة أكثر شمولاً لـ في السيليكو دراسات طي الحمض النووي الريبي مقدمة من Cowperthwaite & amp Meyers [104].

3.3.2. الحياد والمتانة وقابلية التطور

ربما يكون الاكتشاف الأساسي لنموذج RNA هو أن التعيين من الأنماط الجينية إلى الأنماط الظاهرية متدهور للغاية [119،120] مع وجود فضاءات فرعية محايدة كبيرة في فضاء النمط الجيني حيث يتوافق كل نمط وراثي مع نفس النمط الظاهري. الاستنتاج الذي يمكن استخلاصه من هذه النتيجة هو أن الدرجة العالية من عدم التجانس الجيني لا تحتاج بالضرورة إلى أن تتوافق مع نفس الدرجة من التباين في الأنماط الظاهرية. هذه الظاهرة مفهومة جيدًا في دراسة السرطان ، حيث لوحظ أن العديد من الطفرات تكون ركابًا محايدًا [62].

عندما تكون خرائط GP متدهورة للغاية ، يظهر عدد من الأسئلة فيما يتعلق باحتمالية وإمكانية الوصول إلى أنماط ظاهرية مختلفة. يشير التحليل الشامل لمساحة تسلسل الحمض النووي الريبي القصير وهياكلها الثانوية MFE إلى أنه من غير المحتمل أن تتشكل جميع الهياكل الثانوية بشكل متساوٍ. في الواقع ، فإن غالبية خيوط الحمض النووي الريبي تنطوى في واحد من عدد قليل من الهياكل التي تحدث بشكل متكرر. على سبيل المثال ، إذا تم تعريف الهيكل على أنه متكرر عندما يتوافق مع متواليات أكثر من متوسط ​​البنية ، فعندئذٍ بالنسبة للطول 30 تسلسلًا يشتمل فقط على G و C ، فإن 10.4٪ من الهياكل الثانوية MFE تكون متكررة ولكن أكثر من 93٪ من المتواليات تطوى فيها [121]. هذا الانحطاط في رسم خرائط GP له آثار عميقة على كيفية تقدم التطور. على وجه الخصوص (الطفرية) المتانة و قابلية التطور، تعتمد بشكل كبير على هذا الانحطاط. تشير المتانة إلى قدرة النمط الظاهري للكائن على البقاء دون تغيير عند حدوث طفرة جينية وتشير القابلية للتطور إلى قدرة السكان على توليد تقلبات النمط الظاهري من خلال الطفرة الجينية. للوهلة الأولى ، ترتبط هاتان الخاصيتان لرسم خرائط GP بشكل عكسي ، لكن كلاهما مهمان لبقاء الأنواع. ضع في اعتبارك مجموعة متجانسة مع النمط الجيني للسكان ز من الطول إل المقابلة لهيكل ثانوي MFE معين ص. هناك 3إل ممكن طفرات أحادية الموقع من ز. لو ر من هذه المسوخات محايدة (لها بنية ثانوية MFE ص) و س لا ، إذن ر + س = 3إل. فاجنر [122] يشير إلى ر مثل متانة النمط الجيني من ز و س مثل تطور النمط الجيني. من الواضح أن هذه القيم مرتبطة بشكل عكسي وهناك مقايضة واضحة بين المتانة العالية (كبيرة ر) يقلل بالضرورة من عدد الطفرات ، س، التي تحفز تغيير النمط الظاهري.

تسمح المساحات المحايدة في فضاء النمط الجيني لمجموعة من الأفراد المتطابقين ظاهريًا بالتغلب على مقايضة المتانة وقابلية التطور من خلال توليد التغايرية الجينية. لنرى كيف يحدث هذا ، يجب أن نفكر في كيفية حدوث التطور في فضاء جزئي محايد جي. إذا تم استيفاء معيار الطفرة الضعيفة في الاختيار القوي (المربع 2) ، فإن السكان يكونون بالضرورة متساويين ويتواصل التطور كمسيرة عشوائية عبر الفضاء المحايد. في هذه الحالة ، لا يمكن التغلب على مقايضة القوة - قابلية التطور. إذا كانت ديناميكيات السكان تسمح بدلاً من ذلك بعدم التجانس الجيني ، فإن وجود مساحات محايدة يزيد من قوة الطفرات وقابلية التطور. ضع في اعتبارك مجموعة من الأنماط الجينية جي′ ⊂ جي، حيث يتوافق كل نمط وراثي مع نفس البنية الثانوية MFE ، ص، وأي زوج من الأنماط الجينية متصل بسلسلة من بدائل النوكليوتيدات التي لا تتغير ص. جي′ هي إذن فضاء فرعي محايد متجاور جي أو أ شبكة محايدة. افترض أن النمط الظاهري ص هو الأمثل بحيث يعمل الاختيار للحفاظ عليه (أي ه = ص = ص*). من مجموعة متجانسة في البداية ، على سبيل المثال مع التركيب الوراثي ز، فإن تراكم الطفرات الجينية سيؤدي إلى تنوع الأنماط الجينية داخل السكان وتشبه "السحابة" في جي′ المعروف باسم أ أشباه الأنواع [123 - 125]. عندما تحدث طفرات غير محايدة ، سيكون الأفراد الناتجون أقل لياقة من تلك الموجودة في النمط الظاهري ص وستتم إزالتها من السكان عن طريق الانتقاء الطبيعي. فان نيمويجن وآخرون. [126] يتضح من خلال تقنيات الرسم البياني النظرية والمحاكاة أنه من خلال هذه العملية ، يزداد متوسط ​​متانة الفرد داخل السكان ، كما تم قياسه بالعدد المتوقع من الجيران المحايدون الطفرات (R ¯) ، مع تطور السكان. وذلك لأن أشباه الأنواع لا تنتشر بشكل عشوائي عبر الشبكة المحايدة ولكنها بدلاً من ذلك تصبح متمركزة حيث توجد كثافة عالية من الطفرات المحايدة. باختصار ، المتانة يتطور.

ستظل المجموعة السكانية غير المتجانسة وراثيًا تحتوي على أفراد لديهم أنماط وراثية ذات قوة تحور منخفضة. هؤلاء الأفراد يقعون في حدود المساحة المحايدة لـ ص والمساحة المحايدة للأنماط الظاهرية المختلفة. سيكون لديهم قابلية تطور تسلسل أعلى من الأفراد الآخرين ويسمحون للسكان بتوليد تباين في النمط الظاهري على الرغم من أن غالبية الأفراد يظهرون متانة عالية. يشير التحليل الحسابي الشامل إلى أن الشبكات المحايدة للهياكل الثانوية المتكررة يمكن أن تمتد عبر مساحة النمط الجيني بالكامل ، مما يسمح بطفرة كل النيوكليوتيدات (بترتيب ما) مع الحفاظ على النمط الظاهري [106109]. يمكن أن يوفر التحليل الرياضي من نظرية الترشيح قيودًا إحصائية حول متى ستمتد شبكة محايدة مساحة النمط الجيني بهذه الطريقة [127]. يمكن لهذه الشبكات المحايدة الكبيرة أن تحد الشبكات المحايدة لعدد كبير من الأنماط الظاهرية الأخرى ، وبالتالي بمجرد انتشار أشباه الأنواع لاحتواء أنماط وراثية من الفضاء المحايد بأكمله ص، زيادة قابلية التطور. ويترتب على ذلك أن المساحات المحايدة لنمط ظاهري معين يمكن أن تزيد من المتانة وقابلية التطور. هذا القرار للمفاضلة الواضحة بين المتانة وقابلية التطور قدمها فاغنر [122].

يمكن لشكل المساحات المحايدة أيضًا تحديد الوقت حتى ظهور نمط ظاهري معين في مجموعة سكانية. أوضح Schaper & amp Louis [128] أن الأنماط الظاهرية ذات التردد العالي في مساحة النمط الجيني يمكن أن تنشأ وتثبت في مجموعة سكانية حتى في الأماكن التي يمكن الوصول إليها في الأنماط الظاهرية الأكثر ندرة والأكثر لياقة. تشير هذه الظاهرة ، التي يسمونها "وصول المتكرر" ، إلى أن الطرز المظهرية السائدة قد تنشأ نتيجة لهيكل رسم خرائط GP ، حتى قبل إجراء الانتقاء الطبيعي. هذه الفرضية مدعومة بعمل Dingle وآخرون. [129] الذي أظهر أن أخذ العينات بشكل موحد من فضاء التركيب الوراثي بطول 126 من الحمض النووي الريبي ينتج أنماطًا ظاهرية مع توزيعات لخصائص مثل عدد السيقان أو القوة الطفرية التي تتطابق بشكل وثيق مع تلك التي لوحظت في قاعدة بيانات الحمض النووي الريبي الطبيعي غير المشفر.

لاحظ فاغنر [130] أن مثل هذه النتائج لا تقتصر فقط على الهياكل الثانوية للحمض النووي الريبي ، ولكن يمكن أن تنطبق في أي حالة يحدث فيها التطور على الأنماط الجينية المستمدة من فضاء تسلسل منفصل. مقارنة هذا المنظور بإطار عملنا التطوري المعمم حيث تكون الأنماط الجينية لـ جي نكون بالضرورة منفصل ، نرى أنه يمكن تطبيق طرق مماثلة على أي تعيينات نموذج GP. في الواقع ، قدّمت الدراسات الحديثة نماذج أخرى لرسم خرائط GP مستوحاة بيولوجيًا والتي تحمل كل من التكرار ، وتحيز النمط الظاهري ، والارتباط بين المتانة وقابلية التطور [131-133]. تُظهر خرائط GP المقاسة تجريبياً والمشتقة عن طريق قياس تقارب موقع ارتباط عامل النسخ هذه الخصائص [134،135] ، مما يشير إلى أنها قد تكون سمة مشتركة لتعيينات GP وأن نماذج التنبؤ بالبنية يمكن أن تعمل كأداة مفيدة لفهم التطور في هذا النظام . في النهاية ، أسباب اختيار نموذج البنية الثانوية للحمض النووي الريبي واقعية بحتة ، لتحقيق التوازن بين التعقيد البيولوجي وقابلية التتبع الحسابي.

3.3.3. المحاكاة التطورية مع نموذج RNA

ضع في اعتبارك الآن التطور نحو بعض الهيكل الأمثل المستهدف ص* من صفة ظاهرية أخرى ص. عدد من في السيليكو استخدمت الدراسات نموذج البنية الثانوية للحمض النووي الريبي ، إلى جانب الانتقاء الضعيف / الطفرة القوية (المربع 2) ديناميكيات السكان ، لاستكشاف تأثيرات الشبكات المحايدة على الديناميات التطورية [109،116،117،136]. النتيجة الرئيسية لهذه الدراسات هي أن الديناميكيات التطورية تتبع نمطًا من اتزان متقطع فترات طويلة من الاستقرار المظهرى تليها تغيرات نمطية سريعة وكبيرة. يحدث هذا النمط عندما تتراكم الطفرات المحايدة وتنتشر أشباه الأنواع لتغطي الشبكة المحايدة. لبعض الوقت ، سيواجه هذا الانتشار فقط الأنماط الجينية المقابلة لـ ص أو المسوخات الضارة لهذه الأنماط الجينية. وبالتالي ، سيبقى النمط الظاهري دون تغيير بينما يزداد عدم التجانس الوراثي. في النهاية (إن وجد) ، نمط ظاهري أكثر ملاءمة ص′ على حدود الشبكة المحايدة لـ ص سيتم العثور عليها وسيحدث مسح انتقائي. المجرب ص′ سيهيمن على السكان وسيقل التباين الوراثي. ثم تتكرر العملية حتى تصلح اللياقة البدنية المحلية ص وجد. يعد نمط التوازن المتقطع شائعًا على مدى فترات تطورية [137] وقد تم استدعاؤه أيضًا لشرح ديناميكيات تطور السرطان [138].

3.3.4. تبديل النمط الظاهري في نماذج RNA

تكون بنية خيوط الحمض النووي الريبي المطوية ثابتة فقط. سوف ينفتح حبلا RNA تلقائيًا ويعاد تشكيله في أي عدد من الهياكل الثانوية منخفضة الطاقة الخالية (الشكل 6). الوقت الذي يقضيه في الهيكل الثانوي ، صأنا، بالطاقة الحرة ، هأنا، استوفي،

الشكل 6. نموذج RNA العشوائي. تتسبب التقلبات الحرارية في أن تتكشف خيوط الحمض النووي الريبي تلقائيًا وتنطوي مرة أخرى في هياكل ثانوية مختلفة. في هذا النموذج ، لم يكن النمط الظاهري ثابتًا ولكنه ينتقل بين الهياكل الثانوية ذات الطاقة الحرة أقل من بعض العتبة. الوقت الذي يقضيه كل مبنى ثانوي يعتمد على عامل بيئي ، درجة الحرارة تي. هذا التحويل الظاهري هو مثال على تحوط الرهان في رسم خرائط GP. (نسخة ملونة على الإنترنت.)

تتجاهل العديد من الخوارزميات لتحديد البنية الثانوية لـ MFE العديد من الديناميكيات الفيزيائية والزمانية للطي RNA. في الواقع ، يتم طي بعض أجزاء الهيكل في مكانها قبل أجزاء أخرى مما قد يتسبب في ثني خيط RNA بشكل موثوق به في بنية ثانوية ليست MFE [111]. يمكن اعتبار حبلا الحمض النووي الريبي المطوي جزئيًا موجودًا في منطقة طاقة وعرة ولتحريك "أسفل التل" إلى هياكل أكثر استقرارًا. مشهد الطاقة هذا هو تناظرية لـ منظر جيني قدمه وادينجتون [143] كاستعارة لوصف دور مسارات التنمية في القناة (المتانة للتغيرات الجينية أو البيئية) من النمط الظاهري. في عمل Waddington ، يُنظر إلى المسارات التنموية على أنها تحفز على المناظر الطبيعية ، والتنمية باعتبارها كرة "تتدحرج" في هذا المشهد. تحدث الأنماط الظاهرية عالية الاستقرار بسبب "التلال" العالية في المناظر الطبيعية التي تتطلب اضطرابات كبيرة لضرب "الكرة". يتطابق مشهد الطاقة الفيزيائية لنموذج الطي الحركي بشكل مباشر مع النموذج المجازي لـ Waddington ، مما يشير إلى أن نموذج RNA هو مرشح مثالي لدراسة التفاعل بين التطور والتطور. على حد علمنا ، اتخذت القليل من الدراسات هذا المنظور ، ربما لأن نموذج الحمض النووي الريبي يفتقد جانبًا رئيسيًا من جوانب البيولوجيا التطورية التطورية: أن المسارات التنموية (أي شكل المناظر الطبيعية) يمكن أن تتطور أيضًا ، بينما في نموذج الحمض النووي الريبي يتم إصلاحها بواسطة قوانين الفيزياء.

3.4. نماذج الشبكة

ملاحظة رئيسية من علم الوراثة الكمي هي أنه ليست كل الجينات متساوية في قدرتها على تغيير النمط الظاهري. تحدث الطفرات باحتمالية متساوية (تقريبًا) في جميع أنحاء الجينوم ، ومع ذلك فقد لوحظت الدوافع الجينية للاختلافات المظهرية بين الأنواع أو داخلها تتراكم في ما يسمى مناطق النقاط الساخنة في الجينوم [144]. يمكن أن يُعزى هذا التوزيع غير المنتظم للاختلاف الجيني غير المحايد إلى اختلاف الإجراءات التنظيمية لبعض الجينات على أخرى ، مما يؤدي بدوره إلى التورم وتعدد الأشكال. هذه الظاهرة ، حيث تنظم الجينات بعضها البعض بحيث تؤدي الطفرات في مواقع الجينوم المختلفة إلى تأثيرات نمطية مختلفة إلى حد كبير (فيما يتعلق باللياقة البدنية) ، يتم تفسيرها بشكل سيئ في مشهد اللياقة البدنية أو نموذج البنية الثانوية.

ظاهرة بيولوجية ثانية غائبة عن هذه النماذج تنبع من علم الأحياء التطوري. ضع في اعتبارك ما يلي: تتمثل إحدى العمليات الحاسمة في التطور الجنيني في طي ورقة من الخلايا المبكرة لتشكيل مقدمة للجهاز العصبي المركزي. هناك مجموعة من الخلايا تسمى منظم Spemann تم تحديده كمسؤول عن هذه العملية في كل من الثدييات وبعض اللافقاريات ، على سبيل المثال tunicates. تلك الجينات التي يتم التعبير عنها داخل منظم Spemann للثدييات أثناء التطور موجودة في جينوم tunicate. اللافت للنظر هو أن هذه الجينات الموجودة في جينوم التونيكات لا تلعب أي دور في تطوير منظم Spemann [145،146] (على الرغم من أنها متورطة في جوانب أخرى من التطور). من منظور نموذجنا التطوري ، يوجد نوعان ، بمعنى مقيد ، تكون الأنماط الجينية والنمط الظاهري متساوية (أو على الأقل ، متشابهة) ، ولكن رسم خرائط GP بحد ذاتها يختلف. حتى إذا كان النمط الجيني والنمط الظاهري متطابقين لنوعين ، فإن التعيين المختلف يعني أن نفس الطفرة ز قد يتجلى في اختلافات نمطية مميزة - وهو اعتبار مهم إذا أردنا التنبؤ بالتطور. لا يمكن التقاط هذا السيناريو الخاص بتعيينات GP المختلفة بواسطة نموذج الهيكل الثانوي ، حيث إن قوانين الفيزياء هي التي تحدد البنية المطوية. بالطبع ، في جميع البيولوجيا ، تحدد القوانين الفيزيائية رسم خرائط GP ، ولكن عندما تكون هذه التفاعلات الفيزيائية معقدة بشكل مستعصي ، يمكننا اعتبار تعيينات GP المختلفة بمثابة تجريد يفسر الاختلافات غير المعروفة أو غير القابلة للقياس بين الأنواع. ولهذا السبب نشأت نماذج الشبكة التي ترميز تفاعلات الجينات أو الجينات أو البروتينات البروتينية كوسيلة لدراسة تعيينات GP في كل من علم الأحياء التطوري والنمائي.

3.4.1. النماذج التنظيمية الجينية

يفترض نموذج شبكة تنظيم الجينات (GRN) وجود إل الجينات المنظمة بشكل متبادل ويحدد الشروط الأولية لتنشيط / التعبير عن هذه الجينات بواسطة

الشكل 7. رسم تخطيطي للنموذج التنظيمي للجينات لرسم خرائط GP. يحدد النمط الجيني (الأسهم الزرقاء) الإجراءات التنظيمية للجينات على بعضها البعض. النمط الظاهري ، ص، من خلال الحالة المستقرة للشبكة ، بموجب قاعدة التحديث المحددة في المعادلة (3.10). يمكن اعتبار الحالة الأولية للشبكة وراثية أو بيئية أو عشوائية ، اعتمادًا على خصوصيات كل دراسة. (نسخة ملونة على الإنترنت.)

تم استخدام شبكات GRN كنموذج للتطوير مع التركيز على كيفية إجراء التغييرات على الشبكة الأساسية ، دبليو، تؤثر على الظواهر التطورية مثل قابلية التطور أو المتانة. من منظور أنظمتنا التطورية المعممة ، فإن الأنماط الجينية ، جي، حدد ال شبكة الاتصال وليس مجرد إلالجينات الذي يتم نمذجة تعبيره. وهكذا G = <- 1 ، 0 ، 1> L 2 وعلاقة الطفرة ميكرومتر يتوافق مع تغيير الإدخال داخل المصفوفة دبليو تحديد الإجراء التنظيمي لجين على آخر. البيئة، ه، يتم تحديده من خلال خصائص الدراسات المختلفة ، ولكن النهج الشائع هو تحديد النمط الظاهري المستهدف ، ص* ، هذا هو الأمثل عالميًا ويقيس الملاءمة كدالة على المسافة من هذا النمط الظاهري الأمثل عالميًا (الشكل 8). على سبيل المثال ، استخدم فاغنر [148] دالة اللياقة الغاوسية لمسافة هامينج بين الطرازين الظاهريين

الشكل 8. وظيفة الملاءمة لنموذج GRN. قيمة مترية (في هذه الحالة ، مسافة هامنج) بين نمط ظاهري ، ص (أحمر) ، والنمط الظاهري المستهدف ه = ص* يتم حساب (البيئة ، الأرجواني) ويتم استخدام تحويل لهذه القيمة لتحديد الملاءمة ، F(ص, ه) ، للفرد مع النمط الظاهري ص في البيئة ه. (نسخة ملونة على الإنترنت.)

استكشفت الدراسات كيف تتغير شبكات الجينات من خلال الطفرات التي تضاعف الجينات أو تحذف الجينات أو تغير التفاعلات التنظيمية [148]. أوضح فاغنر [149] أنه بالنسبة إلى شبكات GRNs التي تتطور في ظل الانتقاء المستقر ، يميل التطور نحو الأنماط الجينية مع عدد قليل من الجيران الطفريين المختلفين ظاهريًا ، مما يسلط الضوء مرة أخرى على أن قوة الطفرة هي خاصية قابلة للتطور. سيليبرتي وآخرون. [150] وسع هذا العمل من خلال تقديم وصف هندسي لـ "الشبكة الفوقية" للمساحات المحايدة ووجد أن القوة الطفرية وقابلية التطور مرتبطان سلبًا بالأنماط الجينية ، ولكن بالنسبة للأنماط الظاهرية ذات القياس الثابت للقوة ، فإن شكل الشكل المقابل مساحة محايدة في جي يمكن أن تزيد من قابلية التطور. باين وآخرون. [151] درس شبكات GRN باستخدام نموذج دائرة منطقية عشوائية ، ووجد أيضًا أن المتانة يمكن أن تتطور. تعكس هذه النتائج تلك التي تظهر في نموذج طي الحمض النووي الريبي. قام Crombach & amp Hogeweg [152] بمحاكاة تطور GRNs في البيئات المتقلبة عن طريق التبديل الدوري للبيئة بين نمطين ظاهريين مستهدفين ، ص1 و ص2. وجد هذا العمل أن التطور تقارب إلى أنماط وراثية على "الحدود" بين مساحتين محايدين في جي المطابقة للنمط الظاهري ، وهي نتيجة تم تفسيرها على أنها تطور القابلية للتطور. في الآونة الأخيرة ، استخدمت الدراسات نموذج GRN لشرح التناقض الظاهري لتطور قابلية التطور من خلال رسم أوجه تشابه مع نظرية التعلم [١٥٣،١٥٤] ، وتسليط الضوء على التطابق بين قابلية تعميم خوارزمية التعلم وقدرة الكائنات الحية على تطوير أنماط ظاهرية تتكيف جيدًا مع بيئات غير مرئية من قبل.

كأداة مفاهيمية لشرح عدم التجانس غير الجيني للأنماط الظاهرية ، اعتبر هوانغ [155] ملامح التعبير المستقرة (أي الأنماط الظاهرية) التي تحدثها GRNs كجاذبات في فضاء عالي الأبعاد [156،157]. في هذا النموذج ، يتم تعيين ملفات تعريف التعبير الجيني "إمكانات" تتوافق مع استقرار ملف تعريف التعبير للتفاعلات الجزيئية العشوائية. ينشئ هذا الواجب ملف منظر جيني (بمعنى وادينجتون [143] - لا ينشأ من جينات مفردة بل تفاعل العديد). تتوافق الحدود الدنيا المحلية للإمكانات في هذا المشهد مع ملفات تعريف التعبير المستقرة (أو الأنماط الظاهرية المكافئة) وستنقل ملفات تعريف التعبير الجيني ذات الإمكانات الأعلى إلى أسفل التل من خلال آليات التغذية الراجعة التنظيمية حتى يتم العثور على ملف تعريف تعبير مستقر. يجادل هوانغ بأن عدم التجانس غير الجيني يمكن تفسيره بعد ذلك من خلال وجود العديد من ملفات تعريف التعبير المستقر التي يمكن الوصول إليها ، وأن تبديل النمط الظاهري يرجع إلى التقلبات العشوائية التي تسبب القفزات بين الحالات المستقرة. يمكن أن تكون هذه التقلبات إما داخل الخلية ، على سبيل المثال ، بسبب التقلبات الحرارية الجوهرية للجزيئات ، أو خارج الخلية مدفوعة بيئيًا. وبالتالي ، يمكن أن يفسر نموذج هوانغ للتغايرية المظهرية كلاً من التحوط واللدونة المظهرية ، ولكن لم يتم التمييز بين هاتين الظاهرتين. تم العثور على دليل تجريبي لنموذج الحالات الجذابة من خلال المراقبة المؤقتة للتعبير عن أكثر من 2700 جين في وقت واحد أثناء تمايز العدلات بعد الاضطراب [158].

3.4.2. اللدونة المظهرية ونموذج الشبكة العصبية

قدم Gerlee & amp Anderson [159] نموذجًا بديلًا للشبكة لرسم خرائط GP من أجل دراسة آثار اللدونة المظهرية والقيود المكانية في نمو الأورام [160،161]. في هذا النموذج ، يتم أخذ الأنماط الجينية لتحديد الأسلاك الداخلية للشبكة العصبية التي ترسم خرائط ص المدخلات البيئية ذات القيمة الحقيقية (E = R r) إلى س الصفات المظهرية (P = [0 ، 1] ث). كانت الصيغة الأصلية لهذا النموذج أ تغذية إلى الأمام الشبكة العصبية ، حيث يتم تنظيم العقد في طبقات والأسلاك الداخلية المحددة بواسطة g G تسمح فقط للعقدة بالتأثير على تلك الموجودة في الطبقة التالية (الأسهم الزرقاء ، الشكل 9أ). يتم تحديد النمط الظاهري عن طريق تعيين عقد الإدخال مساوية لبعض الحالات البيئية وتقييم العقد الداخلية بترتيب الطبقة وفقًا لـ

الشكل 9. نموذج الشبكة العصبية واللدونة المظهرية. (أ) رسم تخطيطي لنموذج NN (التغذية إلى الأمام). البيئات ه = (ه1, ه2, ه3) ، شكل المدخلات (الأرجواني) ، يحدد التركيب الوراثي الأوزان الداخلية لـ NN (الأزرق) ويتم حساب النمط الظاهري (الأحمر) عن طريق تقييم NN. (ب) التمثيل التقليدي (الخطي) لمعيار التفاعل الذي يرسم البيئة ، ه، إلى النمط الظاهري ص. يؤدي الاختلاف الجيني إلى تغييرات في هذه العلاقة. (ج) معيار رد فعل عالي الأبعاد وغير خطي ، يمكن تمثيل هذه الأشكال الأكثر تعقيدًا لقاعدة التفاعل بواسطة نموذج NN. (نسخة ملونة على الإنترنت.)

قام Gerlee & amp Anderson [159] بتضمين هذا النموذج في جهاز آلي خلوي هجين [162] لإثبات تطور الأنماط الظاهرية الحالة للجلوكوز أو المقاومة للأحماض في السرطان استجابةً لتركيزات محلية مختلفة من الأحماض والجلوكوز والأكسجين ، فضلاً عن القيود المكانية. البيئات القاسية ، على سبيل المثال ، مصفوفة كثيفة خارج الخلية (ECM) أو تركيزات منخفضة من الأكسجين ، دفعت إلى تطور النمط الظاهري حال السكر. أظهرت هذه الدراسة أيضًا أن الشبكة يمكن أن تحفز أشكالًا مختلفة من الورم ، على سبيل المثال ، تطور مورفولوجيا "أصابع الاتهام" في بيئات منخفضة الأكسجين وتشكل أكثر إحكاما في البيئات ذات ECM الكثيفة. درس Gerlee & amp Anderson [163] هذه الظاهرة في إطار أكثر عمومية لاشتقاق علاقة تقريبية بين المعلمات التي تحكم تشتت المغذيات ومورفولوجيا مستعمرة متنامية. توضح هذه الدراسات بوضوح أن تأثير رسم خرائط GP يمتد إلى ما وراء النمط الظاهري الخلوي ويشكل السلوك الكلي للسكان. هذه ميتايمكن أن يكون السلوك المظهري أكثر تعقيدًا من التشكل البسيط ويمكن ، على سبيل المثال ، تغليف العمليات التنموية أو السلوك التنظيمي الذاتي. من هذا المنظور يكون الدور الحيوي لرسم خرائط GP في التوفيق بين التركيب التطوري الحديث وعلم الأحياء التطوري أكثر وضوحًا [30]. في دراسة لاحقة ، درس Gerlee & amp Anderson [161] كيف تغير التباين الوراثي والنمط الظاهري لسكان ما على مدار التطور ، ودعم النتائج المستمدة من نموذج البنية الثانوية للحمض النووي الريبي الذي يشير إلى درجة عالية من الانحلال في رسم خرائط GP.

في الآونة الأخيرة ، تم تضمين امتداد لنموذج الشبكة العصبية متكرر تم استخدام الشبكات لمقارنة فعالية استراتيجيات العلاج النظرية التي تستهدف البروتينات المفردة أو المسارات الكاملة أو النمط الظاهري للكائن الحي [164]. في هذا النموذج ، تكون الأنماط الجينية غير مقيدة فيما يتعلق بالتأثير الذي قد تحدثه إحدى العقدة على أخرى. ثم يتم تحديد مخطط GP ، R GP ، عن طريق حل نظام ديناميكي محدد بواسطة

في الوقت الحاضر ، اقتصرت دراسات نموذج الشبكة العصبية على محاكاة تطور السرطان أو نمو المستعمرة. يصبح التوازي المهم بين نموذج الشبكة العصبية والنمذجة البيولوجية السابقة واضحًا عندما يتم النظر في رسم خرائط GP من منظورنا الأكثر عمومية. في عام 1985 ، قدم Via & amp Lande [167] مفهوم معيار رد الفعل- رسم خرائط يعتمد على النمط الجيني من معلمة بيئية واحدة إلى قيمة نمطية كنموذج بسيط لدونة النمط الظاهري (الشكل 9)ب). عمل جيرلي وآخرون. [159] هو امتداد طبيعي لهذا المفهوم للوظائف عالية الأبعاد التي يمكن أن تقارب أي معايير تفاعل تحدث بيولوجيًا (الشكل 9ج) ، نظرًا لأن الشبكات العصبية المتكررة يمكنها تقريب أي وظيفة على مساحة إدخال محدودة. علاوة على ذلك ، نظرًا لأنه يمكن تدريب الشبكات العصبية دون معرفة الآلية الأساسية ومن مجموعات البيانات المحدودة ، فإن نموذج الشبكة العصبية لديه القدرة على يتنبأ التكيف غير الجيني مع البيئات غير المرئية من قبل ، شريطة إمكانية اشتقاق مجموعة بيانات كبيرة بدرجة كافية.

3.4.3. نماذج الشبكات العشوائية والديناميات داخل الخلايا

تم تطوير عدد من النماذج التي تقوم بترميز العشوائية بشكل صريح في رسم خرائط GP. تشارليبوا وآخرون. [168] قدم نموذجًا لتبديل النمط الظاهري المشتق من الاسترخاء العشوائي من التعبير الجيني المرتفع إلى المنخفض واستكشف العلاقة بين وقت الاسترخاء واحتمال حدوث طفرات تمنح المقاومة تنشأ قبل الانقراض. في دراسة أخرى ، Charlebois وآخرون. [169] قدم نموذج شبكة تنظيمية لنسخ التغذية إلى الأمام لإثبات أن بنية الشبكة المحددة يمكن أن تمد الوقت الذي تحافظ فيه الخلايا غير الحساسة للعقاقير على نمطها الظاهري ، وبالتالي النافذة الزمنية التي يمكن أن تنشأ فيها الطفرات المقاومة للمقاومة.

في عملنا السابق ، قدمنا ​​نموذجًا لرسم خرائط GP حيث يتم تحديد النمط الظاهري عشوائيًا من خلال تفاعلات الجزيئات داخل الخلايا المعتمدة على النمط الجيني [170] (الشكل 10). في هذا النموذج ، يتم تمثيل الأنماط الجينية بالوفرة الأولية لجزيئين ، x و ذ (بمعنى آخر. جي = <0 , …, زالأعلى> 2) ، حتمية عند الولادة. تعمل الطفرات على تغيير هذه القيم الأولية. لقد درسنا نمطين ظاهريين محتملين ، P = ، ناشئان عن المحاكاة العشوائية لشبكة تفاعل كيميائي ثنائي الاستقرار (CRN) على الجزيئات x و ذ. حيث تنتهي المحاكاة في حالة ثابتة تتكون من الكل x (أو الكل ذ) جزيئات ، تم أخذ النمط الظاهري كـ أ (أو ب، على التوالى). تشكل هذه المحاكاة العشوائية رسم خرائط GP ، R GP. لقد اكتشفنا مفارقة واضحة للتحوط للرهان: لماذا يتم الحفاظ على عدم التجانس الظاهري في البيئات الثابتة عندما يكون ضارًا بالضرورة (عند مقارنته بإستراتيجية نمط ظاهري واحد)؟ لقد وجدنا أن بنية رسم خرائط GP نفسها يمكن أن تعمل على إبطاء معدل التطور ، والحفاظ على عدم التجانس الظاهري ليكون بمثابة آلية للبقاء في حالة حدوث تغير بيئي كارثي نادر مثل العلاج بالعقاقير. تشير هذه النتيجة إلى أن فهم رسم خرائط GP أمر بالغ الأهمية ليس فقط في التنبؤ بكيفية تطور السكان ، ولكن أيضًا في التنبؤ بالجدول الزمني لهذه العملية التطورية.

الشكل 10. نموذج CRN لرسم خرائط GP. (أ) تخطيطي لنموذج CRN. تقوم الأنماط الجينية بترميز القيم الأولية للجزيئات المعبر عنها ، x و ذ. يتم ترميز رسم الخرائط GP كشبكة تفاعل كيميائي ثنائي الاستقرار يتم محاكاتها عشوائياً لتحديد النمط الظاهري ، أ أو ب. (ب) الطفرات في نموذج CRN هي تعديلات على الوفرة الأولية للجزيئات داخل الخلية. (ج) يتم تمثيل البيئة كمتغير ثنائي والذي يمكن أن يشير على سبيل المثال إلى وجود أو عدم وجود عقار. يتم اختيار قيمة الملاءمة لكل مجموعة من النمط الظاهري والبيئة. (نسخة ملونة على الإنترنت.)

4. مستقبل نماذج التركيب الوراثي والنمط الظاهري

سلط هذا المسح لنماذج رسم الخرائط GP الضوء على عدد من الظواهر التطورية المهمة ، والتي يتم حفظ العديد منها بين النماذج. من خلال النظر في هذه النماذج المختلفة تحت مظلة إطار تطوري عام ، تمكنا من تحديد عدد من أوجه التشابه بين النماذج التي قد يتم تفويتها من خلال النظر في هذه النماذج على مخصصة أساس. في الختام ، نقدم ملخصًا للخصائص الرئيسية لرسم خرائط GP الناشئة عن النماذج النظرية (الجدول 1) ونسلط الضوء على جوانب تعيين GP التي تم التغاضي عنها في دراسات النمذجة السابقة. أخيرًا ، نقدم نظرة عامة جزئية على الأسئلة التطورية التي يمكن أن تشكل أساسًا للدراسات النظرية المستقبلية.

الجدول 1. ملخص للنماذج المجردة لرسم خرائط النمط الجيني والنمط الظاهري. لكل من النماذج التي تمت مناقشتها في هذه الورقة ، يتم عرض المكونات الرئيسية للنظام التطوري: مساحة النمط الجيني وعلاقة الطفرة ، وفضاء النمط الظاهري ، ورسم خرائط GP ، ورسم خرائط البيئة واللياقة.

4.1 خصائص التركيب الجيني - رسم خرائط النمط الظاهري

4.1.1. الحياد والانحطاط

الخاصية الرئيسية المحفوظة لنماذج رسم خرائط GP هي درجة عالية من الانحطاط في العلاقة بين الجينات والأنماط الظاهرية. سيتم تعيين العديد من الأنماط الجينية إلى نمط ظاهري واحد ، مما يؤدي إلى إحداث فضاءات فرعية محايدة كبيرة من مساحة النمط الجيني ، كما يتضح من بنية RNA ونماذج الشبكة. من منظور مقاومة الأدوية المتطورة ، فإن لهذا الحياد عواقب مهمة. يمكن أن تحفز الحياد نمطًا من مرحلتين للتطور ، حيث تزداد اللياقة أولاً بسرعة قبل اتباع نمط من التوازن المتقطع ، وقد تفسر العديد من جوانب تطور المرض [138]. قد تفسر الزيادة السريعة في اللياقة البدنية المرتبطة بالمراحل المبكرة من التطور سبب انتشار الهروب التطوري من العلاج ، في حين أن المراحل اللاحقة من التوازن المتقطع يمكن أن تفسر سبب تفاقم الأمراض التي تبدو مستقرة لسنوات عديدة - وهو سيناريو شائع في السرطانات و عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. فهم العلاقة بين الطفرات المحايدة ، والتغاير الجيني المرتبط بها ، وإمكانية وجود أو من جديد تطور مقاومة الأدوية له أهمية خاصة لفهم تطور السرطانات ويظل مجالًا نشطًا للبحث [171،172]. يتضح من المسح الذي أجريناه أن التركيز على رسم خرائط الممارس العام يمكن أن يكون ذا قيمة في تعزيز فهمنا لتأثير عدم التجانس داخل الورم وتطوير تقنيات تشخيصية وعلاجية فعالة.

4.1.2. قابلية التطور والمتانة

المساهمة الرئيسية للنمذجة النظرية لتعيينات GP هي حل التناقض الواضح بين المتانة وقابلية التطور. يمكن للطفرات المحايدة أن تحفز مجموعات غير متجانسة وراثيًا ولكنها متجانسة ظاهريًا حيث يتم زيادة كل من القوة والقدرة على التطور بشكل مشترك. تم توضيح هذه الظاهرة بوضوح من خلال الدراسات الحسابية لنماذج التنبؤ بالبنية وتم تأكيدها في نماذج الشبكة. يقدم Ahnert [173] مراجعة مفصلة لنتائج المتانة وقابلية التطور لهذه ونماذج رسم خرائط GP الأخرى.

تلعب المتانة وقابلية التطور دورًا مهمًا في تطور السرطانات. في الواقع ، ليست القوة الكافية للطفرة هي التي تدفع عملية التكون الورمي ، غالبًا من خلال ضربتين طفريتين أو أكثر. علاوة على ذلك ، مع نمو الأورام ، تتراكم الطفرات ، المحايدة والوظيفية على حد سواء ، مما يجعل مجموعة الخلايا السرطانية غير متجانسة ومهيأة لتطوير المقاومة بمجرد بدء العلاج. يمكن أن يساعد الحدس المكتسب من نماذج رسم خرائط GP الأبسط في فهم هذه العملية ، ويحتمل أن يقدم أدلة على حدوث تغيير في الاستراتيجية. على سبيل المثال ، يشير نموذج RNA إلى أن بعض الأنماط الظاهرية يمكن الوصول إليها من خلال طفرات قليلة نسبيًا بغض النظر عن النمط الجيني الأولي. إذا كان هذا هو الحال بالنسبة للأنماط الظاهرية المقاومة للأدوية ، فقد تكون المقاومة شبه حتمية وقد يكون من الأفضل اتباع استراتيجية علاجية مثل العلاج التكيفي [8] الذي يركز على إدارة المقاومة. بدلاً من ذلك ، نظرًا لأن القوة أو القابلية للتطور هي نفسها تتطور ، فقد نتمكن من تغيير درجة قابلية التطور في المرض من خلال محاولة توجيه التطور من خلال سلسلة من الأدوية.

4.1.3. الترقوة والنمطية وتعدد الأشكال

سلطت الدراسات التي أجريت على مناظر اللياقة البدنية التجريبية الضوء على انتشار الإرسالية والحجج الرياضية التي تُظهِر أن وجود علامة متبادلة يمكن أن يحفز مناظر لياقة بدنية وعرة ، مما يحد من عدد المسارات التطورية التي يمكن الوصول إليها ، ويجعل التطور قابلاً للتنبؤ به. تحفز هذه النتائج مفهوم التوجيه التطوري [14174] ، حيث يتم وصف تسلسل الأدوية لدفع تطور المرض إلى نمط ظاهري يمكن علاجه بسهولة أكبر ، مع تجنب ظهور سلالات شديدة المقاومة. يُلاحظ أيضًا بشكل شائع وجود epistasis عالي الترتيب ، حيث تعتمد مساهمة اللياقة لطفرة معينة على الأليلات في أكثر من موقع واحد آخر ، على الرغم من أن الآثار المترتبة على ذلك ، خاصة فيما يتعلق بإمكانية التنبؤ بالتطور ، لم تكن كاملة بعد. محددة [87175]. في اكتشاف أدوية السرطان ، يعمل تحديد الجينات التي تظهر علامة تبادلية مع الجين الورمي كوسيلة لتحديد الأهداف المحتملة من خلال الفتك الاصطناعي. على وجه التحديد ، يمكن أن يؤدي تثبيط عمل مثل هذا الجين إلى محاكاة الطفرة التي تكون قاتلة ، إلى جانب الجين الورمي المتحور بالفعل ، حيث لا توجد طفرة بمفردها. يمكن أن يساعد توسيع هذا النهج ليأخذ في الحسبان الرتبة الأعلى في تحديد العلاجات المركبة الفعالة إذا لم يكن بالإمكان تحديد تفاعل جيني زوجي كافٍ.

توفر تعيينات نموذج GP أيضًا نظرة ثاقبة حول كيفية تطور نمطية وتعدد الأشكال. يقترح نموذج فيشر الهندسي أن الطفرات التي تحدث في الجينات متعددة الاتجاهات بشكل كبير من غير المرجح أن تكون مفيدة ، وبالتالي فإن التطور سيتقدم ببطء أكثر عندما يكون النمط الظاهري للكائن أقل نمطيًا [74]. سميت هذه الظاهرة "تكلفة التعقيد" وهناك بعض الأدلة التجريبية لدعم هذه الفرضية [176]. ومع ذلك ، فإن الدراسات المستقبلية لهذه الظاهرة ستتطلب فهماً أعمق بكثير للأنماط الظاهرية للكائن الحي واعتمادها على علم الوراثة. في حين أن الاختزال الجزيئي قد ولّد ثروة من البيانات الجينية (والبروتينية والأيضية وما إلى ذلك) ، فإن طبيعة الأنماط الظاهرية الخلوية ، نسبيًا ، غير مفهومة جيدًا. يمثل هذا مشكلة لجميع دراسات التطور ، وكذلك لعمل تنبؤات تطورية في السرطانات والأمراض الأخرى ، لأن الأنماط الظاهرية هي المحددات النهائية للياقة. مؤخرًا ، أرياس وآخرون. [177] قدم نظام نموذج ToyLIFE الذي يشتمل على نموذج مبسط للكيمياء التي تحكم التعبير الجيني والتفاعلات بين البروتينات. في هذا النموذج ، تكون خرائط GP متعددة المستويات مع أنماط ظاهرية تنشأ من عملية النسخ ، وطي البروتين والتفاعل بين البروتين والبروتين. تم استكشاف المتانة وقابلية التطور في هذا النموذج [178] وهو يلتقط العديد من الخصائص الناشئة في نماذج رسم خرائط GP الأخرى. نتوقع أن تكون لعبة ToyLIFE أداة مفيدة لاستكشاف ما إذا كانت هناك قيود على البيانات التي تم جمعها من مرحلة واحدة من رسم خرائط GP في التنبؤ بالأنماط الظاهرية في المصب حيث يوجد تعدد الأشكال.

4.1.4. تحوط الرهانات

الافتراض الرئيسي الذي تقوم عليه العديد من نماذج رسم الخرائط GP هو أن الأنماط الظاهرية تنتج من الأنماط الجينية بطريقة حتمية.إن جاذبية هذا الافتراض الحتمي هو أنه يمكننا تجاهل الأنماط الظاهرية وتوصيف الأمراض بحتة على المستوى الجيني أو الجزيئي الأكثر سهولة. ومع ذلك ، هناك دليل واضح على أن الجينات ليست المحدد الوحيد للنمط الظاهري وأن نموذج "الجينات كمخططات" معيب [30]. تقترح المضادات البكتيرية [22] ونظيرها المكتشف حديثًا في السرطان [179،180] أن بعض جوانب النمط الظاهري للكائن يمكن تحديدها عشوائيًا. وقد ثبت أن لهذه الظاهرة ، المعروفة باسم bet-hedging ، آثارًا مهمة على تطور المرض وتطور مقاومة الأدوية. هناك حاجة إلى نماذج جديدة تفسر بشكل مباشر العشوائية في رسم خرائط GP ، والتي يخضع فيها حجم هذه العشوائية للتطور ، إذا أردنا فهم تطور الرهان. علاوة على ذلك ، لإدارة الأمراض بمقاومة الأدوية التي يقودها تحوط الرهان ، سنحتاج إلى تصميم تجارب لتحديد أفضل للتحوط ودراسات المحاكاة باستخدام نماذج تعيينات GP من المرجح أن تكون أداة مفيدة. يمثل عملنا السابق في التحوط من الرهان المدفوع بشبكات التفاعل داخل الخلية العشوائية خطوة نحو هذا الهدف [170].

4.1.5. اللدونة المظهرية

يمكن أيضًا أن تكون الاختلافات المظهرية بين الأفراد المتطابقين وراثيًا مدفوعة بالتأثير البيئي ، مما يمنح الأنواع قوة للتغير البيئي ضمن حدود معينة. لوحظت هذه اللدونة المظهرية كمحرك لمقاومة الأدوية في كل من السرطانات والالتهابات البكتيرية ، على سبيل المثال ، من خلال تطوير مضخات التدفق استجابة للبيئات المعالجة بالعقاقير [25]. نجد أن اللدونة ممثلة بشكل ضعيف في نماذج رسم خرائط GP وأن البيئة غالبًا ما تكون مبسطة بشكل مفرط. على سبيل المثال ، غالبًا ما تُؤخذ البيئة على أنها نمط ظاهري "أمثل" مستهدف واحد واللياقة البدنية كمقياس للاختلاف عن هذا النمط الظاهري. هذا النهج معيب بشكل واضح. أولاً ، نعلم أنه نادرًا ما يوجد حل أمثل واحد لأي "مشكلة". تتضمن الأمثلة منظم Spemann الذي تمت مناقشته سابقًا [145،146] ، أو التطور المتقارب للعينين أو الأجنحة [181]. ثانيًا ، حتى في حالة وجود نمط ظاهري واحد مثالي عالميًا ، فلا يوجد ضمان بأن المسارات التطورية نحو هذا النمط الظاهري لن تصبح محاصرة في حلول دون المستوى الأمثل بسبب مناظر اللياقة البدنية الوعرة. أخيرًا ، نلاحظ أن هذا التعريف للبيئة معيب لأنه لا يلعب أي دور في تحديد الأنماط الظاهرية ، وبالتالي يتم تجاهل اللدونة المظهرية (والتنمية). تنعكس هذه المشكلات جزئيًا في نهجنا التجريبي لفهم السرطان. يتم فهرسة الأورام على نطاق واسع فيما يتعلق بنمطها الوراثي من خلال التسلسل والنمط الظاهري لها من خلال الكيمياء النسيجية المناعية ، لكن القياس الكمي للبيئة الدقيقة للورم لا يزال يمثل تحديًا.

يتغلب نموذج الشبكة العصبية لجيرلي وأمبير أندرسون [159] جزئيًا على هذه المشكلة من خلال مراعاة البيئة المعقدة من العوامل القابلة للانتشار التي تؤثر بشكل واضح على الأنماط الظاهرية للخلايا داخل الورم الصلب المتنامي. هذه العوامل غير متجانسة مكانيًا ، بالإضافة إلى القيود المفروضة على النمو المدفوعة بتأثيرات الازدحام ، فهي أيضًا مسؤولة عن قيادة الانتقاء الطبيعي وتحديد ملاءمة الخلايا الفردية. إن عيب هذه النمذجة البيئية الأكثر واقعية هو أن الملاءمة نفسها لا يمكن تعريفها صراحة ولكنها تنبثق من محاكاة النظام بأكمله. يحد هذا التعقيد من تحليل أعداد كبيرة من مجموعات الأدوية أو استراتيجيات التوقيت المطلوبة لتصميم العلاجات التكيفية خلال المرحلة أنا نموذج [182]. سوف يكمن مستقبل نمذجة اللدونة المظهرية في موازنة التأثير البيئي المعقد على النمط الظاهري مع نماذج قابلة للتتبع من اللياقة والتطور. تتمثل إحدى المقاربات الحالية لهذه المشكلة في تطوير طرق إحصائية لتحليل طرق الأتمتة الخلوية المنفصلة [183].

5. الخلاصة

لقد قدمنا ​​إطارًا تطوريًا معممًا يوفر عدسة يمكن من خلالها مقارنة نماذج رسم الخرائط GP الناشئة عن الحقول الفرعية المتميزة للبيولوجيا الحسابية. من خلال النظر في النماذج في إطار هذا الإطار المشترك ، وجدنا أنه يتم حفظ عدد من التنبؤات التطورية بين النماذج ، مما يضفي مصداقية على قابليتها للتطبيق على علم الأحياء الحقيقي. علاوة على ذلك ، يسلط المسح الذي أجريناه الضوء على جوانب رسم خرائط الممارس العام التي لم يُحسب مصيرها ، أو ناقصة التمثيل ، في الدراسات النظرية. على وجه التحديد ، فإن الجوانب غير الوظيفية لرسم خرائط GP ، حيث يمكن أن يؤدي النمط الوراثي الفردي إلى ظهور عدد من الأنماط الظاهرية إما عشوائياً (تحوط الرهان) أو من خلال التعديل البيئي (اللدونة) ، في الوقت الحالي ، على الرغم من الدور الملحوظ لهذه الظواهر في تطور مقاومة الأدوية. تم تسليط الضوء على الحاجة إلى النماذج التي تعرض اللدونة المظهرية من قبل Pigliucci [30] كخطوة ضرورية نحو التوفيق بين علم الأحياء التطوري والتوليف التطوري الحديث والابتعاد عن منظور "الجينات كمخططات" الاختزالية. لتحقيق هذه الغاية ، ستكون الخطوة الأولى الحاسمة هي تقديم نماذج لكل من النمط الظاهري والبيئة التي تلتقط تعقيدًا بيولوجيًا كافيًا بينما تظل قابلة للحساب.

أخيرًا ، نلاحظ أن مسحنا للنمذجة النظرية يوضح بوضوح قوة النماذج الرياضية لرسم خرائط GP في توضيح الظواهر التطورية المتناقضة على ما يبدو. على سبيل المثال ، مقايضة المتانة / القابلية للتطور ، تطور النموذجية ، أو الحفاظ على تحوط الرهان كآلية للبقاء في البيئات الثابتة حيث تكون ضارة [170]. في المستقبل ، ستستمر النمذجة في توضيح الخصائص غير البديهية للتطور ، لا سيما في المجال الناشئ للطب التطوري. إذا أردنا أن نكون قادرين على التنبؤ بالتطور ، كما يجب علينا تصميم علاجات فعالة للسرطان والالتهابات الميكروبية ، فإن توصيف الخصائص غير البديهية للتطور سيكون مفتاحًا في تفسير الملاحظات التجريبية أو السريرية.


المعنى السائد اليوم لـ الطراز العرقى جزء ذو صلة من الكل الجينوم، الحمض النووي ينتقل إلى الكائن الحي عن طريق والديها. ال النمط الظاهري هي الخصائص الجسدية والسلوكية للكائن الحي ، على سبيل المثال ، الحجم والشكل ، والأنشطة الأيضية ، وأنماط الحركة. التمييز مهم بشكل خاص في النظرية التطورية ، حيث يعتمد بقاء الكائنات الحية وتزاوجها على سماتها ، لكن الحمض النووي ، الذي يُعتقد أنه غير متأثر بتطور السمات على مدار الحياة ، هو الذي ينتقل إلى الجيل التالي.

  1. لم يكن هذا هو معنى المصطلحات أو سبب التمييز عندما نشأت مع يوهانسن (1911).
  2. بمجرد اعتماد معاني اليوم الحالي أعلاه ، ينتقل النقاش الفلسفي أكثر إلى علاقة النمط الجيني و gtphenotype - كيف تتسبب الأنماط الجينية والعوامل الأخرى في ظهور أنماط ظاهرية. يتضح هذا التركيز أو نقطة البداية في العديد من أقسام الإصدار السابق من الإدخال وفي معظم المنشورات التي اقترح المحررون أن نتناولها في المراجعة.
  3. حتى عندما يتم تبني معاني اليوم الحالي أعلاه ، تظل المعاني الأخرى للمصطلحات موجودة. لمساعدة القراء ، من الأفضل الاعتراف بالمعاني الأخرى والتباسات المصاحبة من تعايش أنواع مختلفة من المعاني ، بدلاً من استبعادها بإملاء التعريف.
  4. إن النظر إلى تطور المصطلحات منذ أصلها هو مسألة تتعلق بالتحقيق التاريخي ، وهو ما يتجاوز نطاق هذا الإدخال. ومع ذلك ، بدا أنها طريقة مفيدة ومحفزة لمعالجة أهمية النمط الظاهري للنمط الجيني للفلاسفة امتياز كان إلى أ) ملاحظة الشروط الخاصة التي تمت صياغة الشروط والتمييز بينها في الأصل - ال مواد ممارسات مراقبة على المواد والظروف البيولوجية المتقدمة في البيولوجيا التجريبية الحديثة والتربية الزراعية ب) مراجعة استمرار وتمديدات تلك السيطرة و ج) النظر في المفاهيم والأساليب والنماذج الممكنة التي من خلالها يمكن إعادة ما تم تقليل التركيز عليه وإعادة دمجه في التحليل العلمي.
  5. يمكن النظر إلى الاهتمام بالسيطرة وإعادة الدمج على أنه منح اهتمامًا للتجريد ، لكن الأدبيات حول التجريد لم تقدم تأطيرًا مفيدًا لهذا الإدخال حول التمييز بين النمط الجيني والنمط الظاهري.

(انظر المنشورات السابقة حول تطور مراجعة المدخل على تمييز النمط الجيني-النمط الظاهري.)

جوهانسن ، و. (1911). & # 8220 مفهوم النمط الجيني للوراثة. & # 8221 عالم الطبيعة الأمريكي 45: 129-159.


مشكلة تعدد الأشكال

كان تحلل كائن حي إلى وحدات أولية مثل الهياكل التشريحية مفيدًا في العديد من تخصصات علم الأحياء مثل علم وظائف الأعضاء وعلم الحفريات والتطور. ومع ذلك ، فإن القضية هي تحديد التحلل إلى الشخصيات الأكثر ملاءمة لمسألة الفائدة. بالنسبة للأسئلة المتعلقة بالعلاقات بين أعضاء مختلف الأفراد أو الأنواع (مثل التماثل) ، قد يكون من المناسب الحفاظ على التحلل التقليدي في الهياكل التشريحية (Wagner ، 2014). قام Richard Lewontin و G & # x000FC بتعريف الشخصيات على أنها عناصر داخل كائن حي تستجيب للتحديات التكيفية والتي تمثل وحدات شبه مستقلة للتغير التطوري (Lewontin ، 1978 Wagner ، 2000). يتعامل تعريفهم مع السمات المطلقة التي لوحظت في الكائنات الحية الفردية (على سبيل المثال شكل الجناح ، أو عدد الأرقام في الفرد) وهي بعيدة كل البعد عن وجهة النظر التفاضلية. هنا ، لفهم التطور والتنوع الظاهري للعالم الحي بشكل أفضل ، نقترح تفكيك السمات التي يمكن ملاحظتها للكائن الحي إلى أشكال متعددة من GP الأولية التي تراكمت عبر أجيال متعددة ، بدءًا من الحالة الأولية. نحن نصر على أنه في ظل هذا المنظور ، فإن الشخصيات ليست كائنات ملموسة (مثل الجلد) ولكنها كيانات مجردة محددة من خلال وجود اختلافات بين حالتين محتملتين يمكن ملاحظتهما (على سبيل المثال لون البشرة). على سبيل القياس ، يمكن للمرء أن يتخيل طريقتين لإنتاج حذاء جلدي جيد الشكل ذي شكل معين. يمكن للمرء إما تجميع الذرات المختلفة في نفس المنظمة ، أو يمكن شراء حذاء من متجر ثم إخضاعه لسلسلة من القوى الميكانيكية. نحن نميل بشكل طبيعي إلى مقارنة الكائنات الحية بالآلات ، والتفكير من حيث القطع التي يجب تجميعها لتكوين وحدة كاملة وظيفية. ومع ذلك ، فإن الاستعارة المنتشرة للمصمم أو الصانع غير كافية لفهم أصل الكائنات الحية الحالية (Coen ، 2012). لفهم السمات المظهرية لكائن حي معين ، من الأفضل تحليله إلى تغييرات مجردة حدثت بالتتابع عبر الزمن التطوري ، وليس عبر الزمن التطوري. الحالة الأولية هي سلف افتراضي للكائن الحي قيد الدراسة.

لوحظ أن بعض الطفرات (المؤهلة لتكون متعددة الاتجاهات) تؤثر على عدة أعضاء في وقت واحد بينما يغير البعض الآخر واحدًا تلو الآخر (Paaby and Rockman، 2013 Zhang and Wagner، 2013). بالنسبة للطفرات متعددة الاتجاهات ، فإننا نعتبر أن علاقة GP يجب أن تشمل جميع التغييرات المظهرية (في الأعضاء المختلفة ، في المراحل المختلفة ، إلخ) المرتبطة بالاختلاف الجيني. على سبيل المثال ، لا ترتبط طفرة V370A لمستقبل EDAR بسماكة الشعر فحسب ، بل أيضًا بالتغيرات في الغدة العرقية وكثافة الغدة الثديية في السكان الآسيويين (Kamberov et al. ، 2013). علاقة GP ، في مثل هذه الحالات ، علاقة واحد إلى متعدد. قد يبدو اعتبار الجلد والعين كوحدات تشريحية مستقلة لجسم الإنسان مناسبًا للعديد من التغييرات التطورية ، ولكنه غير مناسب إلى حد ما في الحالات التي طور فيها هذان العضوان سمة تصبغ جديدة مرة واحدة من خلال طفرة واحدة في الجسم. SLC45A2 الجين (Liu et al. ، 2013). الاستدلال من حيث علاقات GP يزيل مشكلة إيجاد التحلل المناسب في الهياكل التشريحية الأولية. تظهر علاقات GP الأولية نفسها كوحدات نمطية شبه مستقلة مناسبة ، يمكن أن تفسر مجموعتها الخصائص التي يمكن ملاحظتها للكائن الحي.


المواد والأساليب

استنتاج التأثير الظاهري لتغيرات الأحماض الأمينية في تطور البروتين

تتمثل فكرتنا في تكييف تقنية تحسين المربعات الصغرى (LSO) لكافالي سفورزا وإدواردز [44] للاستدلال الوراثي لمشكلة تحديد التأثير الظاهري لتغيرات الأحماض الأمينية في تطور البروتين. الطريقة الأصلية لكافالي سفورزا وإدواردز [44] تحدد أوزان الفروع التي تمثل المسافات الجينية وفقًا لمعيار المربعات الصغرى لطوبولوجيا الشجرة. طبقنا هذه التقنية لاستنتاج "الأشجار المستضدية" ، التي تمثل التطور المستضدي للبروتين السطحي الرئيسي لفيروس الإنفلونزا البشرية (H3N2) على مدى 35 عامًا. في تكيفنا ، تمثل أطوال الفروع مسافات مستضدية مستخلصة من بيانات مقايسة HI لفيروسات الإنفلونزا البشرية A وشجرة احتمالية قصوى لمجال HA1 من hemagglutinin. تسمح لنا إعادة بناء تغييرات الأحماض الأمينية المرتبطة بأغصان الشجرة باستنتاج التأثير المستضدي لتغيرات الأحماض الأمينية المرتبطة بالفرع. إذا توفرت بيانات كافية لحل التغييرات الفردية للفروع الفردية ، فإن طريقتنا ترجع تقديرًا للتأثير المستضدي للتبادلات الفردية.


الآثار المترتبة على شبكات التفاعل الجيني للأمراض البشرية: المحاور والمخازن والنماذج الجديدة للأمراض البشرية

ما هي انعكاسات شبكات التفاعل الجيني للكائن النموذجي على الأمراض الوراثية البشرية؟ الملاحظة الأكثر إلحاحًا هي أن شبكات التفاعل الجيني كثيفة جدًا - فهناك العديد من الطرق لإنتاج نمط ظاهري من خلال الجمع بين الطفرات في جينين أكثر من تحوير جين واحد (تونج وآخرون ، 2004). يشير هذا إلى أن معظم الأمراض الوراثية من المحتمل أيضًا أن تنتج بشكل أساسي من التفاعلات بين الطفرات في جينات متعددة بدلاً من الطفرات في الجينات الفردية (Badano and Katsanis ، 2002). في الواقع ، قد يفسر انتشار التفاعلات التركيبية بين الجينات النقص النسبي في النجاح في تحديد الطفرات السببية في معظم الأمراض الوراثية الشائعة - قد ينجم كل مرض عن العديد من التوليفات المختلفة من الطفرات في العديد من الجينات المختلفة ، كل منها لديه طفرات طفيفة أو صفر. تأثير على المرض وحده. وهذا يرسم صورة متشائمة إلى حد ما عن الجوانب العملية للتشريح الجيني للأمراض الوراثية المعقدة وعلاجها.

ومع ذلك ، فإن بنية شبكات التفاعل الجيني للكائن النموذجي لها أيضًا تأثير إيجابي على علم الوراثة للأمراض البشرية - يشير وجود جينات "مركزية" شديدة الترابط في الشبكات إلى أنه سيكون هناك معدِّلات شائعة للطفرات الجينية لدى البشر. على سبيل المثال ، في C. ايليجانس شبكة التفاعل الجيني حددنا فئة من الجينات التي تتفاعل وراثيًا مع العديد من الجينات المتنوعة. يمكن أن يؤدي تعطيل كل من هذه الجينات "الفرعية" إلى تعزيز النمط الظاهري لفقدان الوظيفة الناتج عن الطفرات في العديد من الجينات المختلفة ذات الوظائف الجزيئية المتنوعة (الشكل 3). في الواقع ، يمكن أن يؤدي فقدان الجين المحوري إلى تعزيز العديد من الأنماط الظاهرية المختلفة ، اعتمادًا على الجين الآخر الذي يتم تحوره معًا. وبهذه الطريقة يمكن اعتبارها بمثابة `` حماية للكائن الحي من النتائج المظهرية للطفرات. من اللافت للنظر أن جميع الجينات المحورية الأكثر ارتباطًا التي حددناها تعمل في المجمعات المعدلة للكروماتين (Lehner et al. ، 2006b).


إلقاء الضوء على ارتباطات غامضة من النمط الجيني والنمط الظاهري

دراسة جديدة تحلل العلاقة بين علم الوراثة للفرد (النمط الجيني) وخصائصها التي يمكن ملاحظتها الناتجة عن تفاعل الجينات والبيئة (النمط الظاهري) ، تساهم في معرفة جديدة لفهم السمات والأمراض البشرية المعقدة.

نُشرت الدراسة التي تحمل عنوان "أطلس لمواضع الصفات الكمية البديلة لعديد الأدينيل (3 & primeaQTLs) التي تساهم في وراثة المرض والسمات المعقدة" في علم الوراثة الطبيعي. بقيادة جامعة كاليفورنيا ، أستاذ إرفين للمعلوماتية الحيوية وي لي ، حاصل على درجة الدكتوراه ، ورئيس جريس بي بيل بقسم الكيمياء البيولوجية في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ، يكشف هذا البحث الجديد عن مقدار الاختلافات في جينات الأشخاص التي تفسر الاختلافات في سماتهم وخصائصهم. ما يمكن أن يعزى إلى تأثيرات البيئة المحيطة.

قال لي "إن بحثنا له أهمية خاصة لأنه يقدم تفسيرات تشرح كيف يمكن للتغيرات الطبيعية أن تشكل التنوع الظاهري للإنسان والأمراض الخاصة بالأنسجة". "كان اكتشافنا الأكثر إثارة هو أن أحداثًا معينة في الجينات البشرية يمكن أن تفسر نسبة كبيرة من وراثة السمات."

كان من المعروف جيدًا أن مادة البولي أدينيل البديل 3'-UTR (APA) تحدث في حوالي 70 في المائة من الجينات البشرية وتؤثر بشكل كبير على العمليات الخلوية مثل الانتشار والتمايز وتكوين الأورام. ولكن ، حتى الآن ، لم يكن ارتباط أحداث APA بخطر الأمراض والسمات البشرية المعقدة مفهومة جيدًا.

حددت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم الآلاف من المتغيرات غير المشفرة المرتبطة بالسمات والأمراض البشرية. ومع ذلك ، فقد ثبت أن التفسير الوظيفي لهذه المتغيرات يمثل تحديًا كبيرًا. في هذه الدراسة ، قام الباحثون ببناء أطلس متعدد الأنسجة للإنسان 3 & UTR الرئيسي البديل متعدد الأدينيل (APA) مواضع السمات الكمية (3 & primeaQTLs) ، يحتوي على ما يقرب من 0.4 مليون من المتغيرات الجينية الشائعة المرتبطة بـ APA للجينات المستهدفة ، المحددة في 46 أنسجة معزولة من 467 فردًا (مشروع التعبير الوراثي عن الأنسجة).

أوضح لي: "من النتائج التي توصلنا إليها ، يمكننا أن نظهر أن السمات الجزيئية المحددة المرتبطة بالتغيرات المظهرية البشرية تساهم بشكل كبير في الآليات الجزيئية الكامنة وراء السمات والأمراض البشرية المعقدة".

يواصل فريق البحث دراسة هذه الآليات الجزيئية لاختبار جينات 3 & primeaQTLs الجديدة لمرض السكري وسرطان البروستاتا ومرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري (ALS).

تم دعم الدراسة جزئيًا من قبل معهد أبحاث الوقاية من السرطان في تكساس والمعاهد الوطنية للصحة.


شاهد الفيديو: ثانية ثانوي: ملخص رائع لنمط الظاهري و الوراثيحضر نفسك لاختبار (ديسمبر 2022).