معلومة

ما هي الوظيفة الفسيولوجية لمسار مستقبلات ACE2-Mas الموجه لفيروس CoV-2 على الخلايا الظهارية في الرئة / الأنف؟

ما هي الوظيفة الفسيولوجية لمسار مستقبلات ACE2-Mas الموجه لفيروس CoV-2 على الخلايا الظهارية في الرئة / الأنف؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يستهدف CoV-2 مستقبلات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 على الخلايا الظهارية والخلايا الرئوية وكذلك الخلايا الأنفية التي يبدو أنها خلايا في الجهاز العصبي (يعد فقدان حاسة الشم أحد أعراض مرض كوفيد). يُعرف مستقبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 بدوره في تنظيم ضغط الدم. يبدو أنه لا يُعرف الكثير عن دور ACE2 كمستقبل لخلايا الخلايا الرئوية في الرئة ، بدلاً من الخلايا العصبية الأنفية (معبرة عن نيوروبيلين كـ "علامة" ؛ تقارير جديدة جدًا).

بالنظر إلى أن تدمير CoV-2 لخلايا ACE2 يؤدي إلى فقدان الأنجيوتنسين 1-7 وعمله على مستقبل ماس ، ما هي وظيفة إشارات مستقبلات MAS ليس في المقام الأول في تنظيم ضغط الدم ولكن في سياق ظهارة الرئة والمسالك الهوائية والخلايا العصبية في الأنف؟ ما الوظيفة الفسيولوجية التي تُفقد إذا دمر CoV-2 خلايا ACE2 في الرئة وظهارة الأنف؟

بالإشارة إلى ضغط الدم: AC Simões e Silva et al https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3682698/ "تدعم معظم الأدلة المتاحة دورًا تنظيميًا مضادًا لـ Ang- (1-7) من خلال معارضة العديد من إجراءات Ang II على مستقبلات AT1 ، وخاصة تضيق الأوعية وتكاثرها. وقد أظهرت العديد من الدراسات الآن أن Ang- (1-7) من خلال العمل عن طريق مستقبل ماس له تأثيرات مثبطة على الالتهاب وعلى آليات نمو الأوعية الدموية والخلوية. "

يشير إلى الربو من حيث علاقته بكوفيد بسبب السعال الجاف مثل sypmtom El-Hashim at al. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3402818/ "Angiotensin- (1-7) [Ang- (1-7)] له تأثيرات مضادة للالتهابات في نماذج أمراض القلب والأوعية الدموية والتهاب المفاصل ، لكن آثاره في الربو غير معروفة ".


مجموعة رواد ذكاء الأعمال الصيدلانية (LPBI)

أزمة انفجار في ابيضاض الدم النخاعي وتنشيط إنزيم تحرير الرنا المجهري المسمى ADAR1

القيم الفني: Larry H. Bernstein، MD، FCAP

قد يؤدي الإصلاح إلى خلل في تحرير RNA إلى نزع فتيل أزمة الانفجار

يعتمد التجديد الذاتي للخلايا الجذعية لسرطان الدم على تنشيط إنزيم تحرير الرنا الميكروي يسمى ADAR1. وفقًا لدراسة جديدة ، يمثل تنشيط ADAR1 ضعفًا علاجيًا فريدًا في الخلايا الجذعية لسرطان الدم ، والذي يمكن أن يؤدي إلى أزمة انفجار في ابيضاض الدم النخاعي المزمن. http://www.genengnews.com/Media/images/GENHighlight/thumb_Jun10_2016_ChronicMyeloidLeukemiaBloodCells6222419925.jpg

قليل من آليات السرطان مدمرة مثل توليد الخلايا الجذعية السرطانية ، والتي تنشأ في سرطان الدم من سلائف خلايا الدم البيضاء. كانت آليات هذا الانتقال غامضة ، لكن العواقب كانت واضحة للغاية. تعمل الخلايا الجذعية لسرطان الدم على تعزيز شكل عدواني ومقاوم للعلاج من المرض يسمى أزمة الانفجار.

اكتشف فريق من العلماء في جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو (UCSD) ، عن طريق الخوض في الآليات التي يتم بها تحضير الخلايا الجذعية لسرطان الدم ، نظامًا غير فعال لتعديل الحمض النووي الريبي. كانت المشكلة الرئيسية التي وجدها العلماء هي إنزيم يسمى ADAR1 (أدينوزين ديميناز يعمل على RNA1) ، والذي يتوسط في تحرير الأدينوزين بعد النسخ (A-to-I) RNA.

يمكن لـ ADAR1 تعديل تسلسل microRNAs (miRNAs) ، وهي قطع صغيرة من المادة الوراثية. من خلال استبدال لبنة بناء ميرنا واحدة بأخرى ، يغير ADAR1 نظام خلايا النظام المنسق بعناية التي تستخدمها للتحكم في الجينات التي يتم تشغيلها أو إيقاف تشغيلها في أي وقت.

من المعروف أن ADAR1 يعزز تطور السرطان ومقاومة العلاج. لدراسة ADAR1 ، استخدم فريق UCSD خلايا سرطان الدم النخاعي المزمن (CML) لأزمة الانفجار البشري في المختبر ، والفئران المزروعة بهذه الخلايا ، لتحديد دور الإنزيم في التحكم في الخلايا الجذعية لسرطان الدم.

نشر العلماء ، بقيادة كاتريونا جاميسون ، حاصل على دكتوراه في الطب ، ودكتوراه ، أعمالهم في 9 يونيو في الخلية الجذعية للخلايا ، في مقال بعنوان "تنشيط ADAR1 يؤدي إلى تجديد اللوكيميا للخلايا الجذعية عن طريق إضعاف Let-7 Biogenesis." قدمت المقالة أول رابط ميكانيكي بين الإشارات الالتهابية المؤيدة للسرطان وإعادة البرمجة المدفوعة بتحرير الحمض النووي الريبي للخلايا السليفة في الخلايا الجذعية لسرطان الدم.

توضح المقالة كيفية تنشيط تحرير A-to-I RNA بوساطة ADAR1 عن طريق إشارات Janus kinase 2 (JAK2) وإشارات BCR-ABL1. كما أشارت ، في نموذج أزمة الانفجار (BC) CML ، إلى أن تثبيط JAK2 و BCR-ABL1 يمنع اللوكيميا التجديد الذاتي للخلايا الجذعية بما يتناسب مع تقليل تنظيم ADAR1.

في الأساس ، تمكن العلماء من تتبع سلسلة من الأحداث الجزيئية: أولاً ، تصبح خلايا الدم البيضاء التي تحتوي على طفرة جينية معززة لسرطان الدم أكثر حساسية لعلامات الالتهاب. هذه الاستجابة الالتهابية تنشط ADAR1. بعد ذلك ، يؤدي التحرير المفرط ADAR1 إلى إبطاء miRNAs المعروفة باسم let-7. في نهاية المطاف ، يزيد هذا النشاط من تجديد الخلايا ، أو التجديد الذاتي ، مما يحول سلائف خلايا الدم البيضاء إلى خلايا جذعية لسرطان الدم.

كتب مؤلف مقالة الخلايا الجذعية للخلايا الجذعية: "Lentiviral ADAR1 من النوع البري ، ولكن ليس متحولة ADAR1 E912A معيبة في التحرير ، تحفز التعبير الجيني للتجديد الذاتي وتضعف التكاثر الحيوي للـ let-7 microRNAs التنظيمي للخلايا الجذعية". "تشير بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي المجمعة و qRT-PCR و CLIP-ADAR1 و pri-let-7 إلى أن ADAR1 يعزز توليد LSC عبر تحرير let-7 pri-microRNA وLIN28B upregulation. "

بعد معرفة كيفية عمل نظام ADAR1 ، بحث فريق Dr. Jamieson & # 8217s عن طريقة لإيقافه. من خلال تثبيط الحساسية للالتهاب أو تثبيط ADAR1 بمركب أداة جزيء صغير ، تمكن الباحثون من مواجهة تأثير ADAR1 & # 8217s على التجديد الذاتي للخلايا الجذعية لسرطان الدم واستعادة ترك 7. تم تقليل التجديد الذاتي لخلايا سرطان الدم النخاعي المزمن لأزمة الانفجار بنسبة 40 ٪ تقريبًا عند معالجتها بجزيء صغير يسمى 8-Aza مقارنة بالخلايا غير المعالجة.

لاحظ مؤلفو الدراسة أن "مركب أداة جزيء صغير يعادي تأثير ADAR1 على التجديد الذاتي لـ LSC في الثقافات المشتركة اللحمية ويعيد التكوين الحيوي لـ let-7". "وبالتالي ، يمثل تنشيط ADAR1 ثغرة علاجية فريدة في LSCs مع إشارة JAK2 النشطة."

& # 8220 في هذه الدراسة ، أظهرنا أن الخلايا الجذعية السرطانية تشترك في اختيار نظام تحرير RNA لاستنساخ نفسها. ما هو & # 8217s أكثر ، وجدنا طريقة لطلبها ، & # 8221 قالت الدكتورة كاتريونا جاميسون. & # 8220 بناءً على هذا البحث ، نعتقد أن اكتشاف نشاط ADAR1 سيكون مهمًا للتنبؤ بتطور السرطان.

"بالإضافة إلى ذلك ، فإن تثبيط هذا الإنزيم يمثل ضعفًا علاجيًا فريدًا في الخلايا الجذعية السرطانية مع إشارات التهابية نشطة قد تستجيب للمثبطات الدوائية لحساسية الالتهاب أو مثبطات ADAR1 الانتقائية التي يتم تطويرها حاليًا. & # 8221


شاهد الفيديو: كوفيد-19 فيروس كورونا المستجد و مضاعفات الجهاز التنفسي و الرئتين COVID-19 SARS-CoV2 Lung Pathology (شهر فبراير 2023).