معلومة

ما هي آلية مسببات الأمراض من ليبوفوسين الصباغ البني في ضمور العضلات؟

ما هي آلية مسببات الأمراض من ليبوفوسين الصباغ البني في ضمور العضلات؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أعتقد أنها عملية الالتهام الذاتي. التحلل الليزوزومي. البلعمة الذاتية.

مثال على الصباغ البني (ليبوفوسين) هنا:

لست متأكدًا مما إذا كانت الالتهام الذاتي هي الإجابة الصحيحة على آلية الضمور "المسببة للأمراض".

هل الالتهام الذاتي هو الآلية الممرضة للضمور؟ أو ما هي الآلية المسببة للأمراض المتورطة إذا رأيت ليبوفوسين في الشريحة النسيجية؟


إجابة بسيطة: ضمور من خلال الالتهام الذاتي.


ليبوفوسين

تم التحديث الأخير في 02 يونيو 2021 صورة متحد البؤر لخلايا عصبية حركية شوكية تظهر حبيبات شحمية ملطخة باللونين الأزرق والأصفر. صورة مجهرية تُظهر مجموعة من جزيئات الليبوفوسين (السهم) في خلية عصبية من شريط مقياس التلويدين الأزرق للبقع = 10 ميكرون (0.01 ملم)

ليبوفوسين هو الاسم الذي يطلق على حبيبات الصباغ الأصفر البني الدقيقة المكونة من بقايا محتوية على دهون من الهضم الليزوزومي. [1] [2] يعتبر أحد أصباغ الشيخوخة أو "البلى" الموجودة في الكبد والكلى وعضلة القلب وشبكية العين والغدة الكظرية والخلايا العصبية والخلايا العقدية. [3]


تطوير أغشية الأنسجة المهندسة لزراعة وزرع الخلايا الظهارية الصبغية في الشبكية

15.3.2 شيخوخة الظهارة الصباغية لشبكية العين

تخضع خلايا RPE لتغيرات كبيرة مرتبطة بالعمر مع زيادة ملحوظة في تلطيخ β-galactosidase ، وفقدان التيلومير ، وتلف الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA) ، وتلف الحمض النووي النووي ، والربط المتشابك للبروتين ، والأكسدة الدهنية ، وكثير منها غير قابل للعكس في مثل هذا الانقسام الانقسام. الخلايا (دي يونج ، 2006 هاندا ، 2007 زاربين ، 2004). لوحظ أن RPE في وقت مبكر من AMD يحتوي على ميلانو ليبوفوسين وليزوزومات ميلانو أكثر من الميلانين النقي وزاد عدد حبيبات الليبوفوسين. تتعرض الميلانوسومات الموجودة في RPE لمجموعة متنوعة من الإهانات البيئية والاستقلابية. هناك اقتراحات بأن الميلانوزومات البشرية المسنة شديدة السمية الضوئية ويمكن أن تؤدي إلى اختلال وظيفي في RPE ، بينما يبدو أن الميلانوزومات الصغيرة تمنح الحماية من الضوء (Rozanowski) وآخرون.، 2008). تشمل التغيرات المرتبطة بالعمر في الميلانوسومات ، والتي ربما تكون نتيجة للتلف التأكسدي ، الارتباك داخل RPE ، وانخفاض العدد بعد سن 40 عامًا ، وزيادة معقدات الميلانوسوم مع الليزوزومات و / أو الليبوفوسين ، وفقدان الميلانين مما يؤدي إلى تلاشي لون العين مع تقدم العمر ، ويزيد من امتصاص الطيف الأزرق ذي الطول الموجي الأقصر.

التراكم التفضيلي للدهون في شيخوخة RPE داخل البقعة هو خليط غير متجانس من منتجات بيروكسيد الدهون غير القابلة للتحلل. تنشأ هذه المنتجات من اتحادات تكونت بواسطة دورة ريتينويد بصرية في خلايا مستقبلة للضوء تتراكم في خلايا RPE بسبب عدم قدرة خلايا RPE على تحويل جميععبر- الريتينول إلى 11-رابطة الدول المستقلة-شبكية العين. RPE lipofuscin هو مولد قوي لأنواع الأكسجين التفاعلية. من المفترض أن مثل هذه الأنواع ، بما في ذلك الأجزاء التفاعلية من الدهون والريتينويدات ، تساهم في آليات التسبب في الإصابة بداء الفوسفات الدهني RPE (Ng وآخرون.، 2008 ).

يتألق Lipofuscin ذاتيًا باللون البرتقالي المصفر نظرًا لتكوينه لكونه خليطًا غير متجانس من الفلوروفور السام للخلايا ن-ريتينيليدين-ن- ريتيني إيثانول أمين (A2E) وأيزومراته الضوئية إيبوكسيدات A2E. هناك اقتراحات لربط محتمل بين دور A2E & # x27s في التدخل في التمثيل الغذائي للدهون الطبيعي والتأخير الناتج في تدهور الدهون وتراكمها ، مما يؤدي إلى زيادة حساسية RPE للضوء الأزرق. تؤدي التغييرات التنكسية RPE المذكورة أعلاه في النهاية إلى تكوين رواسب قاعدية ، drusen ، موت الخلايا المبرمج RPE ، متبوعًا بضرر ثانوي للشبكية المشيمية والشبكية الحسية العصبية ، مما أدى إلى (de Jong، 2006 Handa، 2007 Zarbin، 2004).


ما هي آلية مسببات الأمراض من ليبوفوسين الصباغ البني في ضمور العضلات؟ - مادة الاحياء

محرر الضيف: راجندار سوهال

هذه المقالة جزء من سلسلة من المراجعات حول "الإجهاد التأكسدي والشيخوخة". يمكن العثور على القائمة الكاملة للأوراق على الصفحة الرئيسية للمجلة.

Ulf T. Brunk حاليًا أستاذ علم الأمراض بجامعة لينشوبينج ، لينشوبينج ، السويد (رئيس قسم علم الأمراض 2). حصل على دكتوراه في الطب من جامعة لوند ، لوند ، السويد ، وعلى درجة الدكتوراه. في جامعة أوبسالا ، أوبسالا ، السويد. مجالات بحثه الرئيسية هي الشيخوخة التالية للجلد ، وموت الخلايا المبرمج ، وتصلب الشرايين مع التركيز على التفاعلات المؤكسدة داخل الجسم المحفز بالحديد. لقد صاغ "نظرية المحور الليزوزومي- الميتوكوندريا للشيخوخة الخلوية".

أليكسي تيرمان هو حاليًا أستاذ مساعد في علم الأمراض التجريبي بجامعة لينشوبينج ، لينشوبينج ، السويد. حصل على دكتوراه الطب من معهد كييف الطبي ، كييف ، أوكرانيا ، وعلى درجة الدكتوراه. شهادة من جامعة لينشوبنج ، لينشوبنج ، السويد. مجال بحثه الرئيسي هو الشيخوخة ما بعد التفتيت مع التركيز على تدهور البلعمة الذاتية. لقد صاغ "نظرية كارثة القمامة للشيخوخة". لمزيد من المعلومات حول البحث في قسم علم الأمراض في لينشوبينغ ، انظر: http://huweb.hu.liu.se/inst/inr/avdelning/patologi/.


تكوين وتوزيع Lipofuscin

LF عبارة عن مزيج معقد من الفلورسنت يتكون من جزيئات كبيرة شديدة التأكسد متصالبة (البروتينات والدهون والسكريات) ذات الأصول الأيضية المتعددة (H & # x000F6hn et al.، 2010 K & # x000F6nig et al.، 2017 Rodolfo et al.، 2018) . يبدو أن طبيعة وبنية مجمعات LF تختلف باختلاف الأنسجة وتظهر عدم التجانس الزمني في تكوين البروتينات المؤكسدة (30 & # x0201370٪) ، الدهون (20 & # x0201350٪) ، الكاتيونات المعدنية (Fe 3 & # 43 ، Fe 2 & # 43 ، Cu 2 & # 43 ، Zn 2 & # 43 ، Al 3 & # 43 ، Mn 2 & # 43 ، Ca 2 & # 43) (2 ٪) ، ومخلفات السكر (Benavides et al. ، 2002 Double et al. ، 2008).

بسبب طبيعته البوليمرية والمتشابكة للغاية ، لا يمكن تدهور LF ، ولا تطهيره عن طريق الإفراز الخلوي ، وبالتالي يتراكم داخل الليزوزومات والسيتوبلازم الخلوي للخلايا الحيوانية طويلة العمر بعد الانقسام الخيطي والشيخوخة. على العكس من ذلك ، تعمل الخلايا التكاثرية على تخفيف تكتلات LF بكفاءة أثناء انقسام الخلية ، مما يُظهر تراكمًا منخفضًا أو معدومًا للصبغة (Brunk and Terman، 2002 Porta، 2002 Terman and Brunk، 2005 Rodgers et al.، 2009 Firlag et al.، 2013). لهذا السبب ، فإن رواسب LF وفيرة بشكل خاص في الخلايا العصبية وخلايا عضلات القلب والجلد.

يُظهر التألق LF عدم تجانس كبير في أطياف الانبعاث ، مما يكشف عن الاختلافات في تركيبته الكيميائية ، نتيجة نضجه في مسارات أيضية محددة (Schwartsburd ، 1995). بشكل عام ، يقدم انبعاث الفلورة LF أطيافًا واسعة جدًا تتراوح من 400 إلى 700 نانومتر ، بحد أقصى حوالي 578 نانومتر للإثارة عند 364 نانومتر (Warburton et al. ، 2007). نظرًا لمستوياته المرتفعة داخل أنسجة المخ ، يتداخل مضان LF مع التقنيات التحليلية المختلفة مثل الفحص المجهري المناعي. وهكذا ، تم استخدام بروتوكولات تجريبية مختلفة لمنع تألق LF الذاتي في عينات الأنسجة ، مثل علاج السودان الأسود أو كبريتات النحاس أو حمض البيكريك. ومع ذلك ، لا تسمح هذه الأساليب بدراسة LF بالتزامن مع علامات التنكس العصبي ، مما يعيق تحليل مساهمة LF في علم الأمراض.

بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لأن LF يلعب دورًا واضحًا في الشيخوخة الخلوية ، ويركز الاهتمام المتزايد على دراسة دوره الفيزيولوجي المرضي المحتمل ، فقد تم تطوير عدة طرق لتحديد LF في أنسجة المخ. استنادًا إلى محتواها العالي من الدهون ، تستخدم الطرق الكلاسيكية لعزل وتقدير LF استخلاص المذيبات العضوية أو بروتوكولات تنبيذ فائق التدرج الكثافة (Siakotos، 1974 Taubold et al.، 1975 Ottis et al.، 2012). ومع ذلك ، نظرًا لخصائصه الفلورية ، فإن أحدث الطرق للكشف عن LF والقياس الكمي تعتمد على استخدام الفحص المجهري الفلوري (Moore et al. ، 1995 Jung et al. ، 2010 Zheng et al. ، 2010 Jensen et al. ، 2016) . شريطة أن يقدم LF طيفًا مضانًا واسعًا جدًا ، يمكن الحصول على صور مضان لمستحضرات الأنسجة على نطاق واسع من الأطوال الموجية. اعتمادًا على الحاجة إلى تألق ذاتي LF مع الهياكل الخلوية الأخرى ، يجب اختيار الأجسام المضادة غير المتداخلة أو المسابير (Jung et al. ، 2010). على سبيل المثال ، يمكن دمج مجسات الحمض النووي المنبعثة في النطاق الأحمر البعيد مع اكتشاف LF في كل من القنوات الخضراء والحمراء (Zheng et al. ، 2010). في الآونة الأخيرة ، قمنا بتطوير طريقة تعتمد على تصفية قناة الفحص المجهري متحد البؤر لتحديد وتمييز إشارات التألق الذاتي LF من الإشارات المحددة ، مثل لويحات الأميلويد في الدماغ AD (انظر الشكل 1) (Kun et al. ، 2018).

شكل 1. التحليل المجهري مضان متحد البؤر لأنسجة المخ ميلادي. يمكن تحديد رواسب الليفوفوسين المميزة حول النواة بوضوح في أنسجة المخ عن طريق انبعاث الفلورسنت الذاتي عند 510 & # x02013530 نانومتر (أ، أخضر) وعند 570 & # x02013600 نانومتر (ب، أحمر) ، مع الإثارة عند 488 نانومتر و 561 نانومتر ، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، لويحات بيتا اميلويد (ج، أبيض) من خلال الجسم المضاد أحادي النسيلة المحدد 4G8 (Covance) متبوعًا بجسم مضاد مترافق مع فلوروفور سريع الانفعال حتى 633 نانومتر وينبعث منه ضوء من 670 إلى 700 نانومتر (Invitrogen GAM-A-21052). تم تحديد الحمض النووي في المجالات النووية بواسطة مسبار DAPI (د، أزرق). في الصورة المدمجة (هـ)، تظهر تكتلات الليبوفوسين (برتقالي-وردي) موزعة على نطاق واسع في جميع أنحاء الأنسجة مع تلامس عارض داخل لويحات بيتا أميلويد. تمثل الصور مستوى متحد البؤر من التجميد لقشرة الفص الجبهي من مريض مصاب بمرض الزهايمر يعالج بحمض الفورميك بنسبة 70٪ لمدة 10 ثوانٍ. تشير الأسهم الصفراء إلى مجاميع LF الموجودة داخل لويحات الشيخوخة. مقتبس بإذن من الفصل 31 & # x0201C توصيف أميلويد - & # x003B2 لويحات و تجمعات ليبوفوسسين ذاتي التألق في ألزهايمر و # x00027s دماغ المرض: نهج مجهر متحد البؤر & # x0201D في بروتينات أميلويد. الطرق والبروتوكولات ، المجلد 1179 في سلسلة طرق البيولوجيا الجزيئية (ISBN: 978-1-4939-7815-1) سلسلة Ed: Walker ، John M.Humana Press-Springer.


الأسبوع الأول: علم الأمراض العام ، تلف الخلايا ، موت الخلايا

- الاستجابات الفيزيائية والكيميائية في الأوعية الدموية.

- تفاعل أنواع عديدة من الخلايا المتخصصة.

- قد تسبب أو لا تسبب آفات جسيمة أو مجهرية.

1. ضمور: تصغير الحجم

2. تضخم: زيادة الحجم

- زيادة عدد الخلايا أو الأعضاء مما يؤدي إلى زيادة الحجم.

- الاضطرابات المعمارية أو الخلوية

- يوجد في سيتوبلازم خلايا الحيوانات القديمة.

- تظهر الأنسجة المصابة باللون البني والأخضر بشكل صارخ

- جمع العينات النسيجية أو التشخيصية الأخرى

- تحضير وتلطيخ مسحات الدم والأنسجة.

- إقامة الاختبارات التشخيصية أو العمل في المعامل التشخيصية.

- تعبئة استمارات التقديم متضمنة التاريخ.

- تحليل سوائل الجسم = علم الخلايا والكيمياء

1. الفحص الإجمالي للنتائج = سجل طبي مهم

- عندما تهرب هذه المركبات ، فإنها تدخل الدورة الدموية وغالبًا ما يمكن اكتشافها في الدم.

- النخر: موت الخلايا غير المنضبط بسبب إصابة الحيوانات الحية. (تسرب الخلية)

- آفات أعمق حيث تكون الظهارة مفقودة (تقرحات)

- قد يظهر الحرق في البداية على شكل علامة بيضاء (نخر التخثر وجفاف الخلايا الظهارية)

2. Karyorrhexis = يذوب الغشاء النووي ويتفتت الكروماتين إلى قطع صغيرة.

- تسييل وتدمير العمارة
- & gt myeloperoxidase في العدلات.

- غالبًا ما يُرى في الأورام الحبيبية حيث أن النوع الرئيسي من الخلايا الالتهابية هو البلاعم.

- شكليا:
- & gt بيضاء فطيرة وحبيبية
- & GT لا توجد بنية طبيعية

- عادة مع التهاب البنكرياس الذي يؤدي إلى تغيير طبيعة الدهون البريتونية حول البنكرياس الدهني. وصدمة للدهون تحت الجلد.

- التصبن: تفسد الإنزيمات الدهون وتحولها إلى مادة صلبة تشبه الصابون الشمعي.

- يُلاحظ عادة على الأطراف مثل الأطراف والحوافر والذيل وأطراف الأذن.

- علم التشكل المورفولوجيا:
- & gt الغرغرينا الجافة: خضراء ، مجففة وذابلة وقد تتقشر.
- & gt الغرغرينا الغازية: تسبب البكتيريا المنتجة للغازات انتفاخ الرئة (ضيق النفس) في الأنسجة التي لها إحساس متقطع.
- & gt الغرغرينا الرطبة: تتكاثر البكتيريا في منطقة النخر مسببة تعفن رطب ذو رائحة كريهة.
- & gt الغرغرينا الرطبة: تتكاثر البكتيريا ويؤدي تفاعل الأنسجة الحية المجاورة إلى تورم ونز من السوائل.

- تندب = استبدال النسيج الضام الليفي. يحدث في الأنسجة غير القابلة للشفاء أو تلك التي تفتقر إلى السدى.

- تآكل ، تقرح ، تقشر = انسداد الأنسجة الميتة من الجسم تاركا عيب

على سبيل المثال:
- حذف الخلايا التائية ذاتية النشاط في نمو الغدة الصعترية للوقاية من أمراض المناعة الذاتية.


يبدو أنه نتاج أكسدة الأحماض الدهنية غير المشبعة وقد يكون من أعراض تلف الغشاء أو تلف الميتوكوندريا والجسيمات الحالة. بصرف النظر عن نسبة الدهون الكبيرة ، من المعروف أن الليبوفوسين يحتوي على السكريات والمعادن ، بما في ذلك الزئبق والألمنيوم والحديد والنحاس والزنك. [2]

قد يكون تراكم مادة شبيهة بالليبوفوسين ناتجًا عن اختلال التوازن بين آليات التكوين والتخلص: يمكن إحداث هذا التراكم في الفئران عن طريق إعطاء مثبط البروتياز (leupeptin) بعد فترة ثلاثة أشهر ، مستويات المادة الشبيهة بالليبوفوسين العودة إلى الوضع الطبيعي ، مما يشير إلى عمل آلية التخلص المهمة. [3] ومع ذلك ، فإن هذه النتيجة مثيرة للجدل ، حيث أنه من المشكوك فيه ما إذا كانت المادة التي يسببها اللوبيبتين هي ليبوفوسين حقيقي. [4] [5] يوجد دليل على أن "الليبوفوسين الحقيقي" غير قابل للتحلل في المختبر [6] [7] [8] ما إذا كان هذا صحيحًا في الجسم الحي على مدى فترات زمنية أطول ليس واضحا.


التسبب المرض

على الرغم من أن المسببات والتسبب في الإصابة بمرض باركنسون المتقطع لم يتم تحديده بعد ، فقد تم ربط العديد من العوامل المؤهبة والمسارات المسببة للأمراض. من بين هذه الأخيرة الاكسدة المرتبطة بخلل في الميتوكوندريا ، 95-98 إجهاد بروتيني بسبب خلل في نظام يوبيكويتين البروتيازوم (UPS) ، 99100 والمحلية إشعال. 101-103 هذه ليست آليات حصرية في الواقع ، يمكن أن تعزز بعضها البعض. 104 علاوة على ذلك ، قد يؤدي كل من المسارات الثلاثة إلى تنشيط الآلية داخل الخلايا لموت الخلايا المبرمج (PCD) ، ويُشتبه في أنها آلية مشتركة نهائية لفقدان الخلايا العصبية في PD. 104

تشمل العوامل المسببة المشتبه بها في شلل الرعاش بيئي السموم ، وخاصة معززات الإجهاد التأكسدي ، 105-107 والنووية وراثي عيوب. أكدت الأدلة على وجود خلل وظيفي في الميتوكوندريا في PD أن جينات الميتوكوندريا المعيبة المرتبطة بالـ PD سوف يتم البحث عنها بإصرار في مرضى PD ، حتى الآن لا يوجد دليل مقنع على مثل هذا الارتباط. 108،109 من ناحية أخرى ، فإن الدراسات التي أجريت على العائلات التي يتبع فيها وراثة مرض باركنسون الأنماط المندلية قد حددت بالفعل خمسة جينات ترتبط فيها الطفرات بأنماط ظاهرية نموذجية للـ PD (الجدول 2) 110,111 .

عوامل وراثية

ثلاثة من الجينات المرتبطة بـ PD - PARK1 ، PARK2 ، وبارك 5 - كود البروتينات الموجودة في LBs. 110112 اثنان من هؤلاء - باركين (نتاج بارك 2) و UCH-L1 (المنتج ، من بارك 5) - هي مكونات إنزيمية لـ UPS لتصفية البروتين داخل الخلايا. 99 الثالث هو & # x003b1-synuclein ، المنتج ، من بارك 1 وبروتين ما قبل المشبكي ، في الشكل الليفي ، يشكل ما يقرب من 40 ٪ من LB النموذجي. 113 جينة رابعة بارك 7 ، رموز لـ DJ-1 ، وهو بروتين مرتبط بدفاعات الإجهاد التأكسدي ووظائف المرافقة المحتملة التي يمكن أن تساعد في الحد من البروتينات الأخرى واختلالها وبالتالي تقليل الإجهاد التحلل للبروتين. 114- جين PD الخامس. NR4A2 (المعروف أيضًا باسم منتجها ، NURR1) ، 115-117 يشفر بروتينًا ينظم نسخ جين TH والذي يعد تعبيره بعد التقلص أمرًا بالغ الأهمية لمواصفات وتطوير الخلايا العصبية DA في الدماغ المتوسط. 118-121 يمكن أن تؤدي العيوب في هذا الجين إلى استنفاد مخطط DA وإعاقات حركية مميزة للـ PD ، ولكن بالطبع هذه الطفرات في حد ذاتها لن تفسر عملية التنكس العصبي في PD ، والتي تمتد دائمًا إلى ما بعد الدماغ المتوسط ​​وتؤثر على أنواع عديدة من مجموعات الخلايا غير النونوبامينية (الجدول الأول).

الجدول الثاني.

الجينمكانميراثبدايةعلم الأمراض LBالمنتجالخصائصالدور الوظيفيوجدت في LBs
بارك 14q21ميلاديمتأخرنعم& # x003b1-Synucleinقبل المشبكيصيانة الحويصلة؟نعم
بروتينالليونة؟
بارك 26q25-27ARمبكرالاباركينE3 يوبيكويتين يجازحال للبروتيننعم
التواجد في كل مكان
بارك 54p14ميلاديمتأخرمجهولUCH-L1يوبيكويتين C- محطةإزالة يوبيكويتيننعم
هيدروكسيلاز L1لإعادة التدوير
بارك 71p36ARمبكرامجهولDJ-1مضادات الأكسدة؟الاكسدةلا
المرافقة الجزيئية؟استجابة؟
NR4A22q22-23ميلاديمتأخرلانور 1عنصر الاستنساخالدوبامينلا
لـ DAT و THتكوين الخلايا العصبية

أعادت بيانات الارتباط المزدهرة المتعلقة بهذه المواقع وغيرها إشعال الاهتمام بإمكانية تحديد جينات القابلية المحتملة 122-124 التي قد تتفاعل مع العوامل البيئية بطريقة متعددة الجينات لإنتاج أنماط المدى التي لوحظت في PD غير العائلي. في الآونة الأخيرة ، تشير الدلائل إلى أن البعض بارك 5 قد تزيد الطفرات من القابلية لتطوير PD المتأخر ، 125 بينما قد يقلل البعض الآخر بالفعل من القابلية للتأثر 126 حتى الآن ، ومع ذلك ، لا يبدو أن طفرات الجين الفردي تظهر بشكل بارز في PD المتقطع. 127-130 علاوة على ذلك ، أشارت دراسات التوائم مرارًا وتكرارًا إلى أن عوامل التوريث بين المرضى المصابين باضطراب الشلل الدماغي المتأخر ضئيلة إلى معدومة. 131،132

العوامل البيئية

تكثف البحث عن العوامل البيئية التي قد تبدأ أو تعزز عملية التنكس العصبي في PD بعد اكتشاف مرض باركنسون الناجم عن MPTP. نظرًا لأن الإجهاد التأكسدي كان متورطًا بوضوح في التسبب في مرض باركنسون الناجم عن MPTP ، كان من الطبيعي التركيز إلى حد ما على المؤكسدات البيئية ومثبطات تنفس الميتوكوندريا. مشتقات رباعي هيدرو إيزوكينولين (TIQ) و & # x003b2-carboline (& # x003b2-C) ، والتي ترتبط هيكليًا بـ MPTP وتحدث بشكل طبيعي في العديد من الأطعمة ، وتنتج ضررًا نيغروستريتاتال في حيوانات التجارب وتم اكتشافها في الدماغ والسائل النخاعي (CSF) في مرضى PD. 106،134 كما هو الحال مع تحويل MPTP إلى MPP + ، هناك تنشيط استقلابي لمشتقات TIQ و & # x003b2-C عن طريق التحويل إلى أنواع الكينولينيوم و & # x003b2-carbolinium ، على التوالي ، وهي ركائز DAT ويبدو أنها سامة للميتوكوندريا. 106-134

كما تم اقتراح مبيدات الآفات كسبب محتمل أو عوامل مساهمة في بعض حالات شلل الرعاش المتقطع. 105 كلا من مثبطات الباراكوات والقوس الروتكوني القوية لمركب الميتوكوندريا 1 ، وكلاهما يحتمل أن يكون سامًا للأعصاب. 135،136 بينما تفتقر السمية العصبية للباراكوات عمومًا إلى الخصوصية ، فقد ثبت أن الروتينون ينتج نموذجًا ممتازًا للباراكات في القوارض عند تناوله بشكل مزمن بجرعات منخفضة. 137 إن الحقن المزمن للروتينون ينتج تنكسًا انتقائيًا للخلايا العصبية السيئة للولادة وتشكيل & # x003b1-synuclein-positive-LB-like LB ، مصحوبة بعلامات باركنسون. 138،139 على الرغم من أن الدراسات الوبائية غالبًا ما اقترحت وجود صلة بين التعرض لمبيدات الآفات وتطوير PD ، 140،141 ، فإن قابلية تفسير هذه النتائج كانت محدودة بشكل عام بسبب عدم اليقين فيما يتعلق بالهوية الكيميائية ، والطريق ، والشدة ، ومدة التعرض. 106134

الاكسدة

علامات الإجهاد التأكسدي كثيرة في المادة السوداء للمرضى الذين يعانون من شلل الرعاش. 95 نشاط مركب الميتوكوندريا I منخفض. 142 يتم تقليل مستويات مضادات الأكسدة الذاتية ، مثل الجلوتاثيون ، 143 بينما تزيد المنتجات المؤكسدة من البروتينات والدهون والحمض النووي بشكل ملحوظ. 144-147 يمكن أن تؤدي المستويات المتزايدة من الإجهاد التأكسدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج من خلال مسار PCD الداخلي (أو 104

العوامل المسببة للأمراض الخاصة بالخلايا العصبية DA

العوامل الخاصة بالخلايا العصبية DA للدماغ المتوسط ​​قد تزيد من خطر الضرر التأكسدي في SNc ، على الرغم من أنها ليست ضرورية لعملية التنكس العصبي ، لأنها تؤثر على معظم مجموعات الخلايا الضعيفة الأخرى. يمكن أن يزيد DA العصاري الخلوي من الإجهاد التأكسدي داخل الخلايا العصبية السوداء بعدة طرق. ينتج الأكسدة التلقائية العفوية لـ DA أنواع DA-quinone التفاعلية وأنيون الأكسيد الفائق (O2& # x000b7) ، وكذلك بيروكسيد الهيدروجين (H.2ا2). 148 عندما لا يتم عزله في حويصلات متشابكة ، يمكن أن يشكل DA معقدات مع السيستين التي تمنع مجمع الميتوكوندريا I.1. نينتج عن مستقبلات ميثيل-د-أسبارتات (NMDA) على الخلايا العصبية SNc تدفق Ca 2+ الذي قد ينشط سينثاز أكسيد النيتريك (NO) (NOS) ، وبالتالي زيادة توافر NO الذي يمكن أن يتحد بدوره مع أنيون الفائق لإنتاج البيروكسينيتريت (ONOO & # x000b7) ، والذي يمكن أن يسبب تلفًا نيتريًا للبروتينات والدهون والحمض النووي. 96.150151

في PD ، هناك تراكم تدريجي للحديد داخل الخلايا في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية الصغيرة. 152-154 سبب حدوث ذلك غير مؤكد ، 153155 ولكن من المرجح أن يزيد الحديد الأسود الزائد من الإجهاد التأكسدي المحلي. عادة ، يكون تراكم الحديد في الأنسجة مصحوبًا بزيادات مصاحبة في مستويات الفيريتين الموضعية ، والتي تعمل على تخفيف مخاطر سمية الأكسدة والاختزال الموضعية التي قد تترافق مع زيادة الحديد. ومع ذلك ، في PD ، لا تحدث الزيادة المتوقعة في الفيريتين المحلي. 155156 الحديد غير نشط كيميائيًا عند ارتباطه بالفيريتين مثل Fe 3+ ، في حين أن الحديد غير المرتبط في الحالة الحديدية (Fe 2+) يمكن أن يتحد مع H2ا2 في تفاعل فنتون لإنتاج شق الهيدروكسيل التفاعلي (OH & # x000b7). 152 يتم أيضًا إنشاء هذا وأنواع الأكسجين التفاعلية الأخرى (ROS) في سياق استقلاب DA ودورانه. 148 أنشطة TH و monoamine oxidase تولد H2ا2. في وجود الحديدوز وأنيون الأكسيد الفائق و H.2ا2 - نوعان من الجذور الحرة ضعيفة التفاعل - يمكن أن تتحد في تفاعل Haber- Weiss لإنتاج جذري OH & # x000b7 الأكثر تفاعلًا ، ويُعتقد أنه المسار السائد للإنتاج البيولوجي لجذر OH & # x000b7. 155

قد يلعب Neuromelanin (NM) دورًا في تنكس نيغرال ، وربما LC ، ولكن ما إذا كان هذا الدور سامًا أم وقائيًا يظل غير مؤكد. في البشر والرئيسيات غير البشرية ، تكون كل من الخلايا العصبية المنتجة للـ DA في SNc والخلايا العصبية المنتجة لـ NA من LC مصطبغة بشكل غامق بسبب التراكم حول النوى داخل العضيات ثنائية الغشاء المعروفة باسم حبيبات NM. 152157 ميل بحري. يتم إنتاجه عن طريق الأكسدة التلقائية العفوية لـ DA و NA عصاري خلوي في الخلايا العصبية SNc و LC ، على التوالي. 152 دفعت نقاط الضعف الانتقائية للخلايا العصبية SNc و LC في كل من الشلل الرعاش الناجم عن PD و MPTP إلى اقتراحات مبكرة بأن NM قد يساهم في عملية التنكس العصبي. تشير الدراسات الحديثة إلى أن NM قد يكون له تأثير معاكس ، على الأقل ، في وقت مبكر من المرض. على سبيل المثال ، لوحظ أن الخلايا العصبية السوداء DA الأكثر عرضة للفقد المبكر في PD - تلك الموجودة في الطبقة البطنية من SNc - تحتوي عادةً على أدنى كميات من NM مقارنة بنظرائهم الأقل ضعفًا في الطبقة الظهرية. أظهرت 16 دراسة كيميائية حيوية أنه نظرًا لتصنيع NM وتراكمه داخل الخلايا خلال حياة خلية عصبية SNc ، يبدو أنه قادر على ربط وتعطيل أيونات المعادن النشطة في الأكسدة والاختزال (على وجه الخصوص Fe 2+) والكينونات المتولدة جوهريًا و ROS ، 152،158 والسموم البيئية مثل الباراكوات. 157

في حين أن مستويات الحديد SNc لا تزال منخفضة نسبيًا في وقت مبكر من PD ، فإن NM يحتوي على غلبة من مواقع ربط الحديد عالية الدقة التي يمكن أن تؤكسد Fe 2+ النشط وتخلّب Fe 3+ غير النشط الذي ينتج ، وبالتالي يقلل من احتمالية حدوث الاكسدة. 157 لاحقًا ، مع تقدم PD وارتفاع تركيزات Fe 2+ الخلوية بسبب التراكم المستمر للحديد داخل الخلايا ، يمكن أن تصبح مواقع ربط الحديد عالية التقارب في NM مشبعة ، مما يترك فقط المواقع منخفضة التقارب لربط Fe 2+ النشط ، والتي هم تفعل دون أكسدة إلى شكل الحديديك غير النشط. 152 سيظل Fe 2+ المرتبط بـ NM حراً لتحفيز إنتاج جذور OH & # x000b7 عبر تفاعل Fenton. 134152157

إجهاد تحلل البروتين

الآلية الثانية المتورطة في التسبب في مرض PD هي الإجهاد التحلل للبروتين الناتج عن خلل في UPS من تحلل البروتين غير الجسيمي. 99 يعد UPS مسارًا أساسيًا لتدهور وإزالة البروتينات داخل الخلايا المشوهة أو التالفة بأي شكل من الأشكال. تشير العديد من خطوط الأدلة المتقاربة إلى أن تراكم البروتين المرتبط بالإجهاد التحلل للبروتين يمكن أن يكون عاملاً مهمًا في تفاقم أو مساهم في التنكس العصبي للـ PD.

LBs ، و شرط لا غنى عنه من PD ، هي شوائب بروتينية ، المكون الرئيسي منها هو ليفي أ-سينوكلين. 159،160 الدور الطبيعي لـ & # x003b1-synuclein كبروتين قبل المشبكي غير معروف ، ولكن قد يكون متورطًا في صيانة التشابك أو اللدونة. 161،162 ما يقرب من نصف & # x003b1-synuclein داخل طرف ما قبل المشبكي لا يزال مكشوفًا ، حيث أن بروتين عصاري خلوي قادر على الارتباط بالحويصلات المشبكية يتركز الباقي بالقرب من الحويصلات المشبكية حيث يرتبط بأغشية البلازما في شكل حلزوني في الغالب & # x003b1. 148 أدت هذه الخصائص وغيرها إلى اقتراحات مفادها أن & # x003b1-synuclein يلعب دورًا في صيانة وإعادة تدوير الحويصلات المشبكية. 162 مع ارتفاع تركيزات العصارة الخلوية & # x003b1-synuclein ، قد تبدأ في إحداث آثار ضارة. قد يؤدي إلى زيادة الطلب على UPS من أجل تحلل البروتين والتخلص منه ، وبالتالي تعزيز الإجهاد التحلل للبروتين. 163 في شكله الأصلي ، قد يرتبط & # x003b1-synuclein بالبروتين المهم المضاد للخلايا ، وبالتالي عزله ، 14-3-3 ، وبالتالي يعرض للخطر حماية محتملة ضد تنشيط آلية PCD. 148 في تركيزات عالية ، تتكشف & # x003b1-synuclein أشكال & # x003b2- أوراق مطوية تعرف باسم الألياف الأولية ، والتي قد تكون سامة للخلايا. 164 قد تزيد الألياف الأولية من نفاذية الحويصلات المشبكية ، مما يتسبب في تسرب DA إلى السيتوبلازم مما يزيد من الإجهاد التأكسدي. 164165 من خلال عملية البذر ، يمكن أن تشكل الألياف الأولية أليافًا غير سامة من & # x003b1-synuclein ، والتي تعد المكونات الرئيسية لـ LBs. 166

تحتوي LBs أيضًا على كميات أقل من العديد من البروتينات المرتبطة بـ UPS. وتشمل هذه ما يلي: (1) يوبيكويتين ، الببتيد الذي يتم به تمييز البروتينات التالفة استعدادًا للتحلل بواسطة البروتوزوم 26S (2) شظايا من البروتيازوم 26S (3) E3 يوبيكويتين ليجاس باركين ، والذي يساعد في التواجد المسبق للبروتين و ( 4) يوبيكويتين C-terminal hydroxylase L1 (UCH-L1) ، والذي يزيل يوبيكويتين لإعادة التدوير بعد التحلل البدائي. 111،148 هذا الدليل على دور الإجهاد المنحل للبروتين في التسبب في مرض PD المتقطع يتم تعزيزه من خلال حقيقة أن الطفرات في الجينات المشفرة لـ a-synuclein و parkin و UCH-L1 مرتبطة ببعض أشكال PD العائلي. 111،167

يمكن أن يؤدي الإجهاد التأكسدي إلى تفاقم الإجهاد التحلل للبروتين عن طريق زيادة كميات البروتينات المؤكسدة والنترات التي يجب إزالتها بواسطة UPS. يمكن أن تشكل DA-quinones الناتجة عن الأكسدة التلقائية لـ DA روابط تساهمية مع & # x003b1-synuclein ، مما يساهم أيضًا في إجهاد التحلل. 148،168 رابطة DA-quinone قد تتداخل أيضًا مع الدور المفترض & # x003b1-synuclein في صيانة وإعادة تدوير الحويصلات المشبكية ، 148،149 والذي يمكن أن يؤدي بدوره إلى زيادة مستويات DA الخلوي غير المتسلسل وبالتالي تعزيز الإجهاد التأكسدي.

إشعال

يظهر الالتهاب الموضعي بسهولة في مواقع فقدان الخلايا العصبية في كل من مرض باركنسون الناجم عن PD و MPTP. 103،169،170 معظم الخلايا الالتهابية في هذه المواقع يتم تنشيطها الخلايا الدبقية الصغيرة ، على الرغم من ظهور عدد أقل من الخلايا النجمية التفاعلية أيضًا. 103،170،171 بينما يُشتبه في أن الخلايا النجمية تلعب دورًا وقائيًا شاملًا في PD من خلال آليات مثل عزل واستقلاب DA ، وكسح الجلوتاثيون بوساطة ROS وإنتاج عامل التغذية العصبية المشتق من الدبقية (GDNF) ، يُعتقد بدلاً من ذلك أنها تسهل عملية التنكس العصبي في PD. يحدث 149155172 تراكم وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في المواقع التي تموت فيها الخلايا العصبية في النهاية ويفقد القوس ، مثل SNc. NM. من المعروف أن تكون مسببة للالتهابات عند إطلاقها في البيئة خارج الخلية ، كما يحدث بالطبع عندما تستسلم الخلايا العصبية السوداء المحملة بالنباتات العصبية في النهاية لعملية التنكس العصبي. وبالتالي ، يمكن أن يمثل 149155172 تسلل الخلايا الدبقية الصغيرة في مناطق فقدان الخلايا العصبية مجرد استجابة ثانوية لوجود الخلايا العصبية الميتة والمحتضرة. 149،155 ومع ذلك ، تشير الدراسات التجريبية في النماذج الحيوانية التي يسببها السموم إلى أن مثل هذا الالتهاب يلعب أيضًا دورًا سببيًا في عملية التنكس العصبي بقدر ما تظهر أنه ، يمكن تجنب موت الخلايا العصبية SNC عن طريق العلاج بالعوامل المضادة للالتهابات. 103

يبدو أن الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة هي المصدر الرئيسي لزيادة مستويات NOS المحرض (iNOS) في نيجرا باركنسون. 104 يرتبط تحريض iNOS بالزيادات المستمرة في إنتاج أكسيد النيتروجين المحلي. 173 يمكن أن ينتشر NO بسهولة عبر أغشية الخلايا لدخول الخلايا العصبية SNc القريبة ، حيث يمكن أن يتحد مع أنيون فوق أكسيد المنتج محليًا لإنتاج البيروكسينيتريت ، مما يؤدي إلى تفاقم الضرر الناجم عن النترات للدهون داخل الخلايا والبروتينات والحمض النووي في الخلايا العصبية السوداء. 151174

تنتج الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة أيضًا السيتوكينات القادرة على تضخيم الاستجابة الالتهابية المحلية عن طريق تنشيط المزيد من الخلايا الدبقية الصغيرة في المنطقة المجاورة. 175 تم تحديد العديد من هؤلاء ، بما في ذلك عامل نخر الورم & # x003b1 (TNF - & # x003b1) ، في الأنسجة السوداء لمرضى PD. 175،176 من خلال الارتباط بمستقبل TNF 1 على سطح الخلايا العصبية SNc القريبة ، يمكن لـ 176 ميكروجليال مشتق من TNF - & # x003b1 تنشيط عائلة مستقبلات TNF & # x0201cdeath & # x0201d وبالتالي تشغيل الخارجي (أو & # x0201cd مستقبلات الموت & # x0201d) مسار PCD المؤدي من البادئ caspase 8 إلى caspases الجلاد وموت الخلية. 104 من الأنسجة السوداء بعد الوفاة في مرضى PD تتميز بارتفاع أنشطة caspasc 177 ومؤشرات أخرى من PCD. 178-181

الآثار المترتبة على التسبب في العلاج الوقائي

يشير فهم التسبب في مرض شلل الرعاش حاليًا إلى أن العلاجات الوقائية العصبية المناسبة التي تهدف إلى تقليل الإجهاد التأكسدي أو التحلل للبروتين ، أو منع التأثيرات السامة المفترضة لتنشيط الخلايا الدبقية ، أو تعزيز نمو الخلايا العصبية وإصلاحها ، يجب أن تكون فعالة في منع أو إبطاء أو عكس كل من الأسباب الكامنة. عملية التنكس العصبي والتطور الطبيعي للمرض. يمكن أن تشمل هذه العلاجات مضادات الأكسدة ، والعوامل المضادة للالتهابات ، وحقن عامل النمو العصبي ، والإجراءات العصبية & # x0201ctransplant & # x0201d ، بالإضافة إلى العلاجات الجينية المحتملة والتدخلات الدوائية التي تستهدف تعزيز إزالة البروتين داخل الخلايا أو قمع مسارات PCD. حتى الآن ، لم تحقق هذه الأساليب نجاحًا كبيرًا في تحقيق النتائج المرجوة. ما زلنا لا نمتلك علاجات وقائية أو علاجية مثبتة تمنع أو تبطئ أو تعكس التنكس العصبي أو تطور شلل الرعاش ، على الرغم من الجهود المتضافرة لتطوير مثل هذه التدابير على مدى العقدين الماضيين. 182،183 لا يزال من غير المؤكد ما إذا كانت أي من الآليات المسببة للأمراض المقترحة حتى الآن لها دور أساسي في بدء المرض ، على الرغم من أنه يبدو من المحتمل أن الجميع ، عند وجوده ، يمكن أن يساهم في تطور المرض. يشير هذا إلى أن النماذج الحالية للتسبب في مرض PD تظل غير مكتملة. هذا هو الحال خاصة بالنسبة لتلك العوامل المؤهبة التي قد تكون انتقائية للخلايا العصبية السوداء DA. لا تفسر أدوار الحديد و NM ، والتأثيرات السامة لعملية التمثيل الغذائي DA في الخلايا العصبية SNc ، علم الأمراض المماثل في مجموعات الخلايا الأخرى مثل المركب الظهري اللساني البلعومي المبهم أو العمود الوسطي الجانبي للحبل الشوكي.

Various experimental strategies - including pharmacological and gene-based therapies aimed at reducing oxidative or proteolytic stress or inflammation or reversing defective neurogenesis - do protect against genetic or toxin-induced parkinsonism in certain animal models. 184 Such protection, however, often requires that the therapy has been in place at or before the time of toxic exposure or expression of toxic alleles. This may account in part for the lack of effective neuroprotective strategics in human PD, as these can only be tested in subjects if they already have the disease. 182,185 Nonetheless, until we are able to intervene directly in the neurodegenerative process by blocking one or more of the implicated pathogenic pathways, the causative role of these mechanisms in human disease will remain uncertain.


Cell Injury, Aging, and Death

Disease and injury are increasingly being understood as cellular and genetic phenomena. Although pathophysiologic processes are often presented in terms of systemic effects and manifestations, ultimately it is the cells that make up the systems that are affected. Even complex multisystem disorders such as cancer ultimately are the result of alterations in cell function. As the mysterious mechanisms of diseases are understood on the cellular and molecular levels, more specific methods of diagnosis, treatment, and prevention can be developed. This chapter presents the general characteristics of cellular injury, adaptation, aging, and death that underlie the discussions of systemic pathophysiologic processes presented in later chapters of this text.

Cells are confronted by many challenges to their integrity and survival and have efficient mechanisms for coping with an altered cellular environment. Cells respond to environmental changes or injury in three general ways: (1) when the change is mild or short-lived, the cell may withstand the assault and completely return to normal. This is called a reversible cell injury. (2) The cell may adapt to a persistent but sublethal injury by changing its structure or function. Generally, adaptation also is reversible. (3) Cell death may occur if the injury is too severe or prolonged. Cell death is irreversible and may occur by two different processes termed necrosis and apoptosis. Necrosis is cell death caused by external injury, whereas apoptosis is triggered by intracellular signaling cascades that result in cell suicide. Necrosis is considered to be a pathologic process associated with significant tissue damage, whereas apoptosis may be a normal physiologic process in some instances and pathologic in others.

Reversible Cell Injury

Regardless of the cause, reversible injuries and the early stages of irreversible injuries often result in cellular swelling and the accumulation of excess substances within the cell. These changes reflect the cell’s inability to perform normal metabolic functions owing to insufficient cellular energy in the form of adenosine triphosphate (ATP) or dysfunction of associated metabolic enzymes. Once the acute stress or injury has been removed, by definition of a reversible injury, the cell returns to its preinjury state.

Hydropic Swelling

Cellular swelling attributable to accumulation of water, or hydropic swelling, is the first manifestation of most forms of reversible cell injury. 1 Hydropic swelling results from malfunction of the sodium-potassium (Na + -K + ) pumps that normally maintain ionic equilibrium of the cell. Failure of the Na + -K + pump results in accumulation of sodium ions within the cell, creating an osmotic gradient for water entry. Because Na + -K + pump function is dependent on the presence of cellular ATP, any injury that results in insufficient energy production also will result in hydropic swelling (Figure 4-1). Hydropic swelling is characterized by a large, pale cytoplasm, dilated endoplasmic reticulum, and swollen mitochondria. With severe hydropic swelling, the endoplasmic reticulum may rupture and form large water-filled vacuoles. Generalized swelling in the cells of a particular organ will cause the organ to increase in size and weight. Organ enlargement is indicated by the suffix -megaly (e.g., splenomegaly denotes an enlarged spleen, hepatomegaly denotes an enlarged liver).

Intracellular Accumulations

Excess accumulations of substances in cells may result in cellular injury because the substances are toxic or provoke an immune response, or merely because they occupy space needed for cellular functions. In some cases, accumulations do not in themselves appear to be injurious but rather are indicators of cell injury. Intracellular accumulations may be categorized as (1) excessive amounts of normal intracellular substances such as fat, (2) accumulation of abnormal substances produced by the cell because of faulty metabolism or synthesis, and (3) accumulation of pigments and particles that the cell is unable to degrade (Figure 4-2).

Normal intracellular substances that tend to accumulate in injured cells include lipids, carbohydrates, glycogen, and proteins. Faulty metabolism of these substances within the cell results in excessive intracellular storage. In some cases, the enzymes required for breaking down a particular substance are absent or abnormal as a result of a genetic defect. In other cases, altered metabolism may be due to excessive intake, toxins, or other disease processes.

A common site of intracellular lipid accumulation is the liver, where many fats are normally stored, metabolized, and synthesized. Fatty liver is often associated with excessive intake of alcohol. 2 Mechanisms whereby alcohol causes fatty liver remain unclear, but it is thought to result from direct toxic effects as well as the preferential metabolism of alcohol instead of lipid (see Chapter 38 for a discussion of fatty liver). Lipids may also contribute to atherosclerotic diseases and accumulate in blood vessels, kidney, heart, and other organs. Fat-filled cells tend to compress cellular components to one side and cause the tissue to appear yellowish and greasy (Figure 4-3). In several genetic disorders, the enzymes needed to metabolize lipids are impaired these include Tay-Sachs disease and Gaucher disease, in which lipids accumulate in neurologic tissue.

Glycosaminoglycans (mucopolysaccharides) are large carbohydrate complexes that normally compose the extracellular matrix of connective tissues. Connective tissue cells secrete most of the glycosaminoglycan into the extracellular space, but a small portion remains inside the cell and is normally degraded by lysosomal enzymes. The mucopolysaccharidoses are a group of genetic diseases in which the enzymatic degradation of these molecules is impaired and they collect within the cell. Mental disabilities and connective tissue disorders are common findings.

Like other disorders of accumulation, excessive glycogen storage can be the result of inborn errors of metabolism, but a common cause is diabetes mellitus. 1 Diabetes mellitus is associated with impaired cellular uptake of glucose, which results in high serum and urine glucose levels. Cells of the renal tubules reabsorb the excess filtered glucose and store it intracellularly as glycogen. The renal tubule cells also are a common site for abnormal accumulations of proteins. Normally, very little protein escapes the bloodstream into the urine. However, with certain disorders, renal glomerular capillaries become leaky and allow proteins to pass through them. Renal tubule cells recapture some of the escaped proteins through endocytosis, resulting in abnormal accumulation.

Cellular stress may lead to accumulation and aggregation of denatured proteins. The abnormally folded intracellular proteins may cause serious cell dysfunction and death if they are allowed to persist in the cell. A family of stress proteins (also called chaperone or heat-shock proteins) is responsible for binding and refolding aberrant proteins back into their correct three-dimensional forms (Figure 4-4). If the chaperones are unsuccessful in correcting the defect, the abnormal proteins form complexes with another protein called ubiquitin . Ubiquitin targets the abnormal proteins to enter a proteosome complex, where they are digested into fragments that are less injurious to cells (see Figure 4-4). In some cases, the accumulated substances are not metabolized by normal intracellular enzymes. In diabetes, for instance, high serum glucose levels result in excessive glucose uptake by neuronal cells because they do not require insulin for glucose uptake. 3 (Diabetes mellitus is discussed in Chapter 41.)

Finally, a variety of pigments and inorganic particles may be present in cells. Some pigment accumulations are normal, such as the accumulation of melanin in tanned skin, whereas others signify pathophysiologic processes. Pigments may be produced by the body (endogenous) or may be introduced from outside sources (exogenous). In addition to melanin, the iron-containing substances hemosiderin and bilirubin are endogenous pigments that, when present in excessive amounts, indicate disease processes. Hemosiderin and bilirubin are derived from hemoglobin. Excessive amounts may indicate abnormal breakdown of hemoglobin-containing red blood cells (RBCs), prolonged administration of iron, and the presence of hepatobiliary disorders. Inorganic particles that may accumulate include calcium, tar, and mineral dusts such as coal, silica, iron, lead, and silver. Mineral dusts generally are inhaled and accumulate in lung tissue (Figure 4-5). Inhaled dusts cause chronic inflammatory reactions in the lung, which generally result in destruction of pulmonary alveoli and capillaries and the formation of scar tissue. Over many years, the lung may become stiff and difficult to expand because of extensive scarring (see Chapter 23).

Deposits of calcium salts occur in conditions of altered calcium intake, excretion, or metabolism. Impaired renal excretion of phosphate may result in the formation of calcium phosphate salts that are deposited in the tissues of the eye, heart, and blood vessels. Calcification of the heart valves may cause obstruction to blood flow through the heart or interfere with valve closing. Calcification of blood vessels may result in narrowing of vessels and insufficient blood flow to distal tissues. Dead and dying tissues often become calcified (filled with calcium salts) and appear as dense areas on x-ray films. For example, lung damage resulting from tuberculosis often is apparent as calcified areas, called tubercles.

With the exception of inorganic particles, the intracellular accumulations generally are reversible if the causative factors are removed.

Cellular Adaptation

The cellular response to persistent, sublethal stress reflects the cell’s efforts to adapt. Cellular stress may be due to an increased functional demand or a reversible cellular injury. Although the term adaptation implies a change for the better, in some instances an adaptive change may not be beneficial. The common adaptive responses are atrophy (decreased cell size), hypertrophy (increased cell size), hyperplasia (increased cell number), metaplasia (conversion of one cell type to another), and dysplasia (disorderly growth) (Figure 4-6). Each of these changes is potentially reversible when the cellular stress is relieved.

Atrophy

Atrophy occurs when cells shrink and reduce their differentiated functions in response to a variety of normal and injurious factors. The general causes of atrophy may be summarized as (1) disuse, (2) denervation, (3) ischemia, (4) nutrient starvation, (5) interruption of endocrine signals, (6) and persistent cell injury. Apparently, atrophy represents an effort by the cell to minimize its energy and nutrient consumption by decreasing the number of intracellular organelles and other structures.

A common form of atrophy is the result of a reduction in functional demand, sometimes called disuse atrophy. For example, immobilization by bed rest or casting of an extremity results in shrinkage of skeletal muscle cells. On resumption of activity, the tissue resumes its normal size. Denervation of skeletal muscle results in a similar decrease in muscle size caused by loss of nervous stimulation. Inadequate blood supply to a tissue is known as ischemia. If the blood supply is totally interrupted, the cells will die, but chronic sublethal ischemia usually results in cell atrophy. The heart, brain, kidneys, and lower leg are common sites of ischemia. Atrophic changes in the lower leg attributable to ischemia include thin skin, muscle wasting, and hair loss. Atrophy also is a consequence of chronic nutrient starvation, whether the result of poor intake, absorption, or distribution to the tissues. Many glandular tissues throughout the body depend on growth-stimulating (trophic) signals to maintain size and function. For example, the adrenal cortex, thyroid, and gonads are maintained by trophic hormones from the pituitary gland and will atrophy in their absence. Atrophy that results from persistent cell injury is most commonly related to chronic inflammation and infection.

The biochemical pathways that result in cellular atrophy are imperfectly known however, two pathways for protein degradation have been implicated. The first is the previously mentioned ubiquitin-proteosome system, which degrades targeted proteins into small fragments (see Figure 4-4). The second involves the lysosomes that may fuse with intracellular structures leading to hydrolytic degradation of the components. Certain substances apparently are resistant to degradation and remain in the lysosomal vesicles of atrophied cells. For example, lipofuscin is an age-related pigment that accumulates in residual vesicles in atrophied cells, giving them a yellow-brown appearance.

تضخم في حجم الخلايا

Hypertrophy is an increase in cell mass accompanied by an augmented functional capacity. Cells hypertrophy in response to increased physiologic or pathophysiologic demands. Cellular enlargement results primarily from a net increase in cellular protein content. 4 Like the other adaptive responses, hypertrophy subsides when the increased demand is removed however, the cell may not entirely return to normal because of persistent changes in connective tissue structures. Organ enlargement may be a result of both an increase in cell size (hypertrophy) and an increase in cell number (hyperplasia). For example, an increase in skeletal muscle mass and strength in response to repeated exercise is primarily the result of hypertrophy of individual muscle cells, although some increase in cell number is also possible because muscle stem cells (satellite cells) are able to divide. Physiologic hypertrophy occurs in response to a variety of trophic hormones in sex organs—the breast and uterus, for example. Certain pathophysiologic conditions may place undue stress on some tissues, causing them to hypertrophy. Liver enlargement in response to bodily toxins and cardiac muscle enlargement in response to high blood pressure (Figure 4-7) represent hyperplastic and hypertrophic adaptations to pathologic conditions. Hypertrophic adaptation is particularly important for cells, such as differentiated muscle cells, that are unable to undergo mitotic division.

تضخم

Cells that are capable of mitotic division generally increase their functional capacity by increasing the number of cells (hyperplasia) as well as by hypertrophy. Hyperplasia usually results from increased physiologic demands or hormonal stimulation. Persistent cell injury also may lead to hyperplasia. Examples of demand-induced hyperplasia include an increase in RBC number in response to high altitude and liver enlargement in response to drug detoxification. Trophic hormones induce hyperplasia in their target tissues. Estrogen, for example, leads to an increase in the number of endometrial and uterine stromal cells. Dysregulation of hormones or growth factors can result in pathologic hyperplasia, such as that which occurs in thyroid or prostate enlargement.

Chronic irritation of epithelial cells often results in hyperplasia. Calluses and corns, for example, result from chronic frictional injury to the skin. The epithelium of the bladder commonly becomes hyperplastic in response to the chronic inflammation of cystitis.

حؤول

Metaplasia is the replacement of one differentiated cell type with another. This most often occurs as an adaptation to persistent injury, with the replacement cell type better able to tolerate the injurious stimulation. 1 Metaplasia is fully reversible when the injurious stimulus is removed. Metaplasia often involves the replacement of glandular epithelium with squamous epithelium. Chronic irritation of the bronchial mucosa by cigarette smoke, for example, leads to the conversion of ciliated columnar epithelium to stratified squamous epithelium. Metaplastic cells generally remain well differentiated and of the same tissue type, although cancerous transformations can occur. Some cancers of the lung, cervix, stomach, and bladder appear to derive from areas of metaplastic epithelium.

Dysplasia

Dysplasia refers to the disorganized appearance of cells because of abnormal variations in size, shape, and arrangement. Dysplasia occurs most frequently in hyperplastic squamous epithelium, but it may also be seen in the mucosa of the intestine. Dysplasia probably represents an adaptive effort gone astray. Dysplastic cells have significant potential to transform into cancerous cells and are usually regarded as pre neoplastic lesions. (See Chapter 7 for a discussion of cancer.) Dysplasia that is severe and involves the entire thickness of the epithelium is called carcinoma in situ. Mild forms of dysplasia may be reversible if the inciting cause is removed.

Irreversible Cell Injury

Pathologic cellular death occurs when an injury is too severe or prolonged to allow cellular adaptation or repair. Two different processes may contribute to cell death in response to injury: necrosis and apoptosis. Necrosis usually occurs as a consequence of ischemia or toxic injury and is characterized by cell rupture, spilling of contents into the extracellular fluid, and inflammation. Apoptosis (from a Greek word meaning falling off, as in leaves from a tree) occurs in response to injury that does not directly kill the cell but triggers intracellular cascades that activate a cellular suicide response. Apoptotic cells generally do not rupture and are ingested by neighboring cells with minimal disruption of the tissue and without inflammation. Apoptosis is not always a pathologic process and occurs as a necessity of development and tissue remodeling.

Necrosis

Necrotic cells demonstrate typical morphologic changes, including a shrunken (pyknotic) nucleus that is subsequently degraded (karyolysis), a swollen cell volume, dispersed ribosomes, and disrupted plasma and organelle membranes (Figure 4-8). The disruption of the permeability barrier of the plasma membrane appears to be a critical event in the death of the cell. 5

Localized injury or death of tissue is generally reflected in the entire system as the body attempts to remove dead cells and works to compensate for loss of tissue function. Several manifestations indicate that the system is responding to cellular injury and death. A general inflammatory response is often present, with general malaise, fever, increased heart rate, increased white blood cell (WBC) count, and loss of appetite. With the death of necrotic cells, intracellular contents are released and often find their way into the bloodstream. The presence of specific cellular enzymes in the blood is used as an indicator of the location and extent of cellular death. For example, an elevated serum amylase level indicates pancreatic damage, and an elevated creatine kinase (MB isoenzyme) or cardiac troponin level indicates myocardial damage. The location of pain caused by tissue destruction may also aid in the diagnosis of cellular death.

Four different types of tissue necrosis have been described: coagulative, liquefactive, fat, and caseous (Figure 4-9). They differ primarily in the type of tissue affected. Coagulative necrosis is the most common. Manifestations of coagulative necrosis are the same, regardless of the cause of cell death. In general, the steps leading to coagulative necrosis may be summarized as follows: (1) ischemic cellular injury, leading to (2) loss of the plasma membrane’s ability to maintain electrochemical gradients, which results in (3) an influx of calcium ions and mitochondrial dysfunction, and (4) degradation of plasma membranes and nuclear structures (Figure 4-10). The area of coagulative necrosis is composed of denatured proteins and is relatively solid. The coagulated area is then slowly dissolved by proteolytic enzymes and the general tissue architecture is preserved for a relatively long time (weeks). This is in contrast to liquefactive necrosis.


FIGURE 4-9 The four primary types of tissue necrosis. A, Coagulative B, liquefactive C, fat D, caseous. ( A, From Crowley L: Introduction to human disease, ed 4, Sudbury, MA, 1996, Jones and Bartlett, www.jbpub.com. Reprinted with permission. B-D, From Kumar V et al: Robbins and Cotran pathologic basis of disease, ed 8, Philadelphia, 2010, Saunders, pp 16-17.)

Other uses

Lipofuscin quantification is used for age determination in various crustaceans such as lobsters and spiny lobsters. [16] [17] Since these animals lack bony parts, they cannot be aged in the same way as bony fish, in which annual increments in the ear-bones or otoliths are commonly used. Age determination of fish and shellfish is a fundamental step in generating basic biological data such as growth curves, and is needed for many stock assessment methods. Several studies have indicated that quantifying the amount of lipofuscin present in the eye-stalks of various crustaceans can give an index of their age. This method has not yet been widely applied in fisheries management mainly due to problems in relating lipofuscin levels in wild-caught animals with accumulation curves derived from aquarium-reared animals.


شاهد الفيديو: سبب الإصابة بمرض ضمور العضلات. أحذروا منه (ديسمبر 2022).